崇祯十一年（1638年）六月，杨嗣昌被晋封礼部尚书兼东阁大学士，仍掌兵部事，参与机要。张献忠和李自成等死灰复燃、重新复出的消息传来，杨嗣昌仍感惴惴不安，旋即上书朝廷，表示愿意亲自赴前线督师，彻底剿灭农民军。崇祯帝很高兴，立刻批准了他的请求。

彼时的大明王朝已经处于风雨飘摇的颓势。盘踞辽东的清军屡屡入侵，最近又到关内大肆烧杀抢掠一番，刚刚北撤，明军还未来得及喘息，张献忠、李自成又趁机复出，这使崇祯帝烦恼万分。他对杨嗣昌亲自到前线督师寄予很大期望，认为杨嗣昌文韬武略集于一身，足以胜任，于是对其大加赏赐，还下令杨嗣昌佩以“督师辅臣” 银质大印，拨付剿饷50万两，并赐予尚方宝剑一把，诸将不服从帅令可先斩后奏，便宜行事。“上命阁部杨嗣昌督师讨之。赐上方剑，宴于平台后殿，上手觞嗣昌三爵。赐以诗云：‘盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此尽，还期教养遂民生。’书用黄色金龙蜡笺，后署云‘赐督师辅臣嗣昌。’”

九月初，杨嗣昌拜辞明思宗，匆匆出京赶赴前线。杨嗣昌此番出京督师，首要的打击目标是绰号“黄虎”的“八大王”张献忠，其次才是李自成。按明思宗旨意，张献忠屡降屡叛，必不可赦，因为他还曾挖掘、捣毁凤阳明祖陵，与朱明宗室有不共戴天之仇。至于其余的“流贼”首领是剿是抚，则由杨嗣昌全权定夺，相机行事。

张献忠以“凶狠狡黠”出名，关于他“曾惊祖陵”那是好几年前的事，后来为大局还是允许他降附了。这次之所以不再允许他接受招抚，主要原因是他旋而复叛，带头破坏了招安大局，各地又重燃烽火，使本已稍稍平静的局势又纷乱如麻。此外，在各路“流贼” 中，以张献忠的力量最大，擒贼先擒王，若歼灭了“献贼” ，一方面可告慰列祖列宗的在天之灵，另一方面，摧垮“献贼”，就可以打击其余“贼匪”的士气，挫其凶焰，其余的流贼就会群龙无首，不攻自破，可起到极大的震慑作用。

史载，杨嗣昌9月底抵达湖广襄阳。他任命实力雄厚的悍将左良玉为大将，颁给“平贼将军”大印，可节制其他各镇总兵官。

左良玉

左良玉麾下兵多将广，历来骄横跋扈、桀骜不驯，常不听上司调遣，前督师熊文灿就吃过他的亏，被革职召回，他拥兵自重，不愿配合友军作战，此时却被破格提拔，他自己也万万没想到。其实左良玉实力雄厚，在众多明军将领中还是比较能征善战的，所部战斗力也比较强，名气也大。杨嗣昌虽然位高权重，但毕竟是个文官，虽然熟读兵书，却没有带兵实战的经验 ，他急需有一个左良玉这样身经百战的武将协助自己建功立业。左良玉对杨嗣昌不计前嫌，火线擢拔自己可谓感激涕零，暗下决心竭力帮助杨督师大干一场，踏平“流寇”，以报提携大恩。

《绥寇纪略》、《明史》都记载，杨嗣昌到襄阳督师后，为造声势，还派人在各通衢要道、城门口处张贴告示，悬重赏缉拿张献忠，死活均可，为了引起军民的注意，他特地填《西江月》一首：“不做安安饿殍，效尤奋臂螳螂。往来楚蜀肆猖狂，弄兵潢池无状。云屯雨骤师集，蛇豖奔突何藏？许尔军民绑来降，爵赏酬功上上。”并贴出告示说：“能擒张献忠者，赏万金，爵封侯。”张献忠看到后，笑着对他的部下说：“有获杨嗣昌者，赏银三钱。”《蜀碧》记载：“时嗣昌在重庆，下令赦汝才罪，降者授官，有擒斩献忠者，赏万金，爵通侯。次日，堂皇厨湢，遍题有斩阁部头来者，赏银三钱。嗣昌瞠视咄叱，疑左右皆贼，勒三日进兵。会雨雪道断，再戒期视师。三檄贺人龙，不至。”

盘踞谷城的张献忠得知有勇有谋的杨嗣昌亲临荆襄督战，预感到来者不善，必有一场恶战在前。为避开明军锋芒，他率军西退，移师到川陕交界的崇山峻岭中。杨嗣昌侦知献忠去向后，命左良玉：“贼势似不能入川，仍当走死秦界耳。将军从汉阳、西乡入川，万一贼从旧路疾趋平利，仍入竹、房，将何以御？不则走宁昌，入归、巫，与曹操合，我以大将尾追，促贼反楚，非算也。”左良玉接命后不以为然，拒不服从，他认为：“蜀地肥衍，贼渡险任其奔轶，后难制。且贼入川则有粮可因，回郧则无地可掠，其不复窜楚境明矣。夫兵合则强，分则弱。今已留刘国能、李万庆守郧，若再分三千人入蜀，即驻兴平，兵力已薄，贼来能遏之耶？今当出其不意疾攻之，一大创自然瓦解，纵折回房、竹间，人迹断绝，彼从何得食？况郧兵扼之于前，秦抚在紫、兴扼之于右，势必不得逞。若宁昌、归、巫险且远，曹操、献忠不相下。倘穷而归曹，必内相吞，其亡立见。”

杨嗣昌虽然不太高兴，但面对左良玉这群骄兵悍将，也无可奈何，只得默许。左良玉不愿分兵也有道理，集中力量方可毕其功于一役。左良玉获督师批准后，率大军拔营狂飙西进。

史载，崇祯十三年（1640年）二月七日，左良玉部官军与张献忠农民军在四川太平县遭遇。见老对手左良玉统兵大举袭来，张献忠抢先率军抢占了制高点玛瑙山，据险坚守。左良玉则督军猛攻，明军的火炮厉害，一阵狂轰滥炸后步兵聒噪而出，奋勇仰攻 ，张献忠部本已被炸得血肉横飞，又被左军突入阵中大砍大杀，很快抵挡不住，大败亏输， 左军不依不饶“追奔四十里”，击毙击伤农民军将士4000余人，献忠麾下部将16人被官军追杀，献忠妻、妾敖氏、高氏以及亲属7口被官军擒获。与献忠合兵作战的盟友“过天星” 惠登相部在玛瑙山之战中被左军击溃，走投无路时率余部投降了左良玉，后惠登相成为左手下的得力干将，回过头剿杀张献忠、李自成，非常卖力，成为农民军的死敌。“良玉已于二月朔涉蜀界之渔溪渡矣。嗣昌度力不能制，而其计良是，遂从之。时献忠营太平县大竹河，良玉驻渔溪渡。未几，总督崇俭引其兵来会。贼移军九滚坪，见玛瑙山峻险，将据之。良玉始抵山下，贼已踞山颠，乘高鼓噪。良玉下马周览者久之，曰：‘吾知所以破贼矣。’分所进道为三，己当其二，秦兵当其一。令曰：‘闻鼓声而上。’两军夹击，贼阵坚不可动。鏖战久之，贼大溃，坠崖涧者无算。追奔四十里，良玉兵斩扫地王曹威、白马邓天王等渠魁十六人。献忠妻妾亦被擒，遁入兴山、归州之山中，寻自盐井窜兴、归界上。是役也，良玉功第一。事闻，加太子少保。”

张献忠

史载，玛瑙山战役后，张献忠的精锐主力死伤逃散殆尽，损失惨重，兵力锐减，士气涣散，处境异常险恶。假若左良玉乘胜紧追不舍的话，张献忠这支陕北农军很可能被他彻底歼灭。如此也不会有张后来在成都建立大西政权，杀人如麻、屠尽四川的事了。但左良玉居功自傲，与督师杨嗣昌生起嫌隙，有了矛盾，遂放松了对张献忠残部的追剿，这给了大伤元气的张献忠宝贵的喘息之机。

原来，左良玉身挂平贼将军大印后，依然我行我素，不服调遣， 竟然有些不服从杨嗣昌的节制。杨嗣昌为了掣肘左良玉，就私下许诺另一员猛将贺人龙，找机会让他代左良玉为平贼大将军。玛瑙山之役中左良玉差点全歼张献忠部，立下赫赫战功，令杨嗣昌无力压制他，无法之下只得让贺人龙耐心等待一下，找机会再取代左良玉。

对此贺人龙非常不满，认为杨督师糊弄自己，于是就把此事透露给左大将军。这使左良玉对杨嗣昌怀恨在心，从此阳奉阴违，不肯再为杨嗣昌卖死力效命了。张献忠得知此事后灵机一动，随后巧妙利用了这一矛盾，“初，良玉受平贼将军印，浸骄，不肯受督师约束。而贺人龙屡破贼有功，嗣昌私许以人龙代良玉。及良玉奏玛瑙山捷，嗣昌语人龙须后命。人龙大恨，具以前语告良玉，良玉亦内恨。当献忠之败走也，追且及，遣其党马元利操重宝啖良玉曰：‘献忠在，故公见重。公所部多杀掠，而阁部猜且专。无献忠，即公灭不久矣。’良玉心动，纵之去。”左良玉有意网开一面，张献忠得以率残部逃到四川巴州一带。

杨嗣昌

督师杨嗣昌却认为“宜将剩勇追穷寇”，遂命总兵贺人龙率部尾随其后，衔枚追击，但“人龙兵噪而西归。召良玉兵合击，九檄皆不至”。

明军将帅不和，使得张献忠能够从容逃遁。左良玉、贺人龙是杨嗣昌所依赖的两大虎贲，但二人都如此相互猜忌，不服差遣，杨嗣昌的部署无法落实，很是为难，也为他后来的失败埋下巨大隐患......