作者：李时悦 陈迪非

作者单位：广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 广州呼吸健康研究院 国家呼吸医学中心 呼吸疾病全国重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学中心

通信作者：李时悦，广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 广州呼吸健康研究院 国家呼吸医学中心 呼吸疾病全国重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学中心

引用本文: 李时悦, 陈迪非. 慢性气道疾病：呼吸介入新的主战场[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(11): 1011-1014. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240531-00301.

摘要

随着时代的发展，作为介入呼吸病学经典主战场的中央气道病变已明显减少。慢性气道疾病庞大的患病人群，治疗上未被满足、对新技术新方法的巨大需求，极大地推动了呼吸介入技术的创新和应用。针对慢性气道疾病的肺减容术、靶肺去神经支配、脉冲电场技术、支气管热成形术以及再生医学等技术的开发并应用于临床，为慢性气道疾病的治疗提供了新的选择和希望，慢性气道疾病也将是介入呼吸病学的主战场之一。

随着对呼吸系统疾病的认识不断深入，以及各种介入新技术、新方法、新理念的不断涌现，介入呼吸病学已成为不可或缺的重要诊疗手段。经典的介入呼吸病学主要集中在中央气道的病变，例如气管支气管结核狭窄、肿瘤等，支气管镜及相关设备能够直接观察和处理到这些部位，对诊疗起到重要作用，因而中央气道病变是介入呼吸病学的经典主战场。而慢性气道疾病由于病变部位主要位于外周气道及肺组织，受限于设备、技术等方面的制约，呼吸介入技术基本上发挥不了作用。随着时代变化、科技发展，介入呼吸病学面临着重要的新变化与趋势。

一、疾病谱变化及学界发展趋势

1. 中央气道疾病发病率下降：中央气道病变的发病率呈下降趋势。中央型肺癌是中央气道病变的重要病种，30~40年前占肺癌50%以上，目前其比例已降低到30%以下。另一个中央气道常见病种气管支气管结核的发病率也有很大程度的降低 ［ 1 ］ 。导致这一趋势的原因包括卫生健康水平的提高，早期发现、早期诊断、早期处理的落实推进，使中央气道病变明显减少。在一些地区如日本、欧美，中央气道病变已不再是介入呼吸病学的主要关注内容。2. 慢性气道疾病对呼吸介入的需求巨大：我国40岁以上人群患病率达13.7%，全国患病人数近1亿。慢阻肺是全球和我国第三大死亡原因。我国成年人支气管哮喘人数已超过4 500万，支气管扩张症患者超过2 000万。慢阻肺在中晚期药物获益有限，严重影响患者的生活质量，急需新的治疗手段。同样，哮喘、支气管扩张症患者在传统药物治疗不能完全控制症状时，也需要新的治疗方式。由于慢性气道疾病的患者数量庞大，对治疗的需求非常巨大，因此呼吸介入在这一领域的潜力和应用价值非常显著。3. 针对慢性气道疾病的呼吸介入发展很快：由于慢性气道疾病对介入技术的巨大需求，介入呼吸病学学界、企业界都非常重视，并投入了大量的研发力量，近年来，针对慢性气道疾病的新技术、新方法、新理念不断涌现，并且不断成熟，在临床实践中发挥越来越重要的作用。

二、治疗慢性气道疾病的介入新技术

1. 经支气管肺减容术：经支气管肺减容术近年来已成为慢阻肺肺气肿的一项重要介入治疗手段。目前较成熟的技术有支气管单向活瓣、热蒸汽消融或回力圈等肺减容方法，其工作原理是减少病变严重的靶肺叶体积，从而改善肺功能、增强膈肌功能并缓解呼吸困难。（1）支气管内单向活瓣肺减容（endobronchial valves，EBV），是通过支气管镜将多枚带有单向阀的支架置入靶肺叶的支气管内进行整个叶的封堵，这种支架允许空气排出，但可防止气体进入，从而导致靶肺叶逐步萎陷，减少肺容积并改善肺功能 ［ 2 ］ 。支气管内活瓣是应用最广泛的经支气管肺减容术，其疗效以及安全性都得到了充分验证，国内已有十多年的应用经验。基于作用机制，EBV仅适用于目标肺叶叶间裂完整、有明显异质性的肺气肿的患者，只适用于一小部分患者。而且，现有的活瓣支架直径较小，一个患者需要3~6个支架，总费用相当昂贵。为此，笔者团队开发了一款大规格的单向活瓣支架，大部分病人仅需1个活瓣，这种支架已完成动物实验，人体的探索性临床研究正在推进中 ［ 3 ］ 。（2）肺减容回力圈肺减容（endobronchial coils，EBC），通过支气管镜将一种用特殊金属丝做成的回力圈置入重度肺气肿的区域，这种金属丝有“记忆”功能，在释放出来后会自动折叠成最初设计好的双螺旋形状。这样拉动支气管以及周围肺组织进行折叠，使病变肺组织萎陷从而达到减少肺气肿体积的目的。回力圈肺减容术对不要求有完整的叶间裂。其治疗效果与单向活瓣相近，长期疗效尚待进一步观察 ［ 4 ］ 。国产回力圈的多中心临床研究正在推进中。（3）热蒸汽消融肺减容（bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA），利用高温蒸汽通过支气管镜经特制的导管传导至靶肺叶，使病变组织发生热损伤和萎缩，最终减少肺容积并改善肺功能。目前主要用于双上肺肺气肿的减容治疗，能够显著改善患者的肺功能、提高运动耐力并提升生活质量，安全性与单向活瓣肺减容相仿 ［ 5 ］ 。值得指出的是，BTVA适应证基本同单向活瓣，但不要求完整的叶间裂，而且对肺气肿的处理更精确，可以达到肺段水平，国家已批准该技术在国内应用。2. 靶肺去神经支配（targeted lung denervation，TLD）：靶肺去神经支配主要用于治疗慢阻肺和难治性哮喘。该技术通过支气管镜引导导管到达靶肺区域，释放射频能量或其他物理能量，破坏支气管周围的神经纤维，减少神经递质乙酰胆碱的释放，改善肺部神经活动过度活跃的状态，降低气道平滑肌张力，减少气道黏膜黏液的产生，减轻气道阻塞，从而改善患者的咳痰和喘息症状，达到治疗目的。国外已完成靶肺去神经支配的初步临床研究，安全性良好，并可减少慢阻肺或哮喘急性发作次数，但长期疗效仍需进一步观察 ［ 6 ］ 。值得指出的是，我国自己研发的靶肺去神经支配设备正在进行多中心临床研究。3. 脉冲电场技术（pulsed electric fields，PEF）：脉冲电场技术，又称为支气管流变成形术，是一种新兴的介入技术，该技术通过向气道输送脉冲电场，精准作用于气道浅表黏膜，消融异常的黏液生成细胞，促进上皮细胞的再生。这种技术适用于慢阻肺的慢性支气管炎表型。国外初步临床研究显示，脉冲电场治疗可缓减少患者的咳嗽、咳痰等症状，提高生活质量。该技术主要适用于慢性支气管炎表型的慢阻肺，对其他表型的疗效尚未明确，其长期疗效及安全性还需进一步研究 ［ 7 ］ 。4. 冷冻喷洒技术（spray cryotherapy）：冷冻喷洒技术，通过支气管镜将特殊的喷洒导管引导到达靶区域，释放低温冷冻剂（如液氮），冷冻剂迅速蒸发，吸收周围组织的热量，导致局部组织温度骤降，形成冰晶，引起细胞坏死和组织破坏，可消融增生的腺体与杯状细胞，同时保留基底细胞和细胞外基质，促进健康的黏膜快速生长，减少黏液分泌，恢复纤毛功能。主要适用于因纤毛功能障碍、黏液高分泌、细菌定植增加、气道炎症及氧化应激等病因导致药物控制不佳的慢阻肺患者 ［ 8 ］ 。我国研发设备正在进行多中心临床研究中。5. 支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）：是难治性哮喘的全新介入治疗技术。利用射频能量消融、减少支气管管壁的平滑肌纤维数量，降低气道收缩强度，进而减少哮喘发作频率和严重程度。长期临床研究表明，BT安全有效，能显著改善患者哮喘症状，减少急性发作次数，降低口服激素和急救药物的使用 ［ 9 ］ 。6. 介入技术联合干细胞治疗慢性气道疾病：慢性气道疾病发展到一定程度后常常导致气道、肺泡结构的改变、破坏，药物难以有效促进受损支气管肺组织的再生、逆转。支气管基底层细胞（basal cells，BC）是位于支气管基底层位置的一类特殊细胞，具有类似于成体组织干细胞的活性，前期研究已显示可以直接修复支气管和肺泡结构。介入技术可以通过支气管镜刷取正常气道的基底层细胞，体外培植到足够数量后，再通过支气管镜精准回输至靶区域，达到修复气道、肺泡的作用。同济大学医学院、广州医科大学附属第一医院以及陆军军医大学附属西南医院联合进行了全球首个自体肺干细胞移植治疗慢阻肺的探索性临床研究，结果表明，肺干细胞移植具有改善肺换气功能的潜力，并在部分患者中可以观察到治疗后肺气肿面积减少 ［ 10 ］ 。另一项自体肺干细胞移植的临床研究也初步证实对治疗支气管扩张有一定的疗效 ［ 11 ］ 。介入技术结合其他前沿技术或方法如干细胞与再生医学、纳米技术、组织工程技术等，为慢性气道疾病的介入治疗提供了新思路。慢性气道疾病的介入技术也逐步向个性化和精准化治疗的方向发展。各种慢性气道疾病的异质性很大，上述各种不同气道介入技术的原理各异，主要是基于慢性气道疾病不同的临床表型、不同的病理生理机制进行研发的。如针对肺气肿开展的经支气管肺减容术、针对气道高分泌开展的脉冲电场消融以及冷冻喷洒技术、针对气道神经张力升高的靶肺去神经支配术，以及针对支气管肺泡结构破坏的肺干细胞移植治疗等等。同一临床表型，可根据不同的临床特点选用不同的技术，如慢阻肺肺气肿，叶间裂完整的肺气肿患者优先单向活瓣肺减容，而对于叶间裂不完整的患者可以选择热蒸汽或者回力圈肺减容术。基于这些临床研究的结果，GOLD指南推荐将经支气管肺减容术作为晚期慢阻肺肺气肿患者的综合治疗方案之一 ［ 12 ］ 。同样，GINA指南也将支气管热成形术列为4至5级哮喘患者的综合治疗选项之一 ［ 13 ］ 。

三、呼吸介入治疗慢性气道疾病的优势

1. 解决药物治疗的局限性：尽管药物是慢性气道疾病治疗的主要方法，但中晚期慢性气道疾病患者对药物的反应不佳，以及长期使用药物可能带来不良反应等。介入治疗技术提供了补充药物治疗甚至部分替代的方案，可以在减轻症状、改善生活质量、改善病情等方面发挥显著作用。2. 直接改善病理生理状况：基于不同疾病的病理生理机制，介入技术可以直接作用于气道或肺组织病变部位，提供更加精确和有效的治疗。例如，肺减容术可以直接、确切地减少过度膨胀的肺气肿组织，改善慢阻肺患者的肺功能、运动耐力、生活质量等。3. 个体化治疗：介入治疗技术可以根据患者的具体病情和生理结构进行个体化设计。例如，热蒸汽肺减容术可以基于胸部CT评估肺气肿严重程度，个体化精准设计治疗方案，优化手术效果。4. 提高生活质量：临床研究已明确显示介入治疗可以显著改善患者的呼吸功能和运动耐力，提高生活质量。5. 介入手术并发症较少：介入技术可以达到类似外科或其他方法的效果，但其并发症较少，更安全。6. 减少住院率和医疗费用：减少慢性气道疾病急性发作频率是介入治疗技术的目标之一，从而可以减少住院、急诊次数，降低医疗费用和资源消耗。7. 长期疗效：一些介入治疗技术能够提供长期的疗效，减少了患者对长期药物治疗的依赖。如支气管热成形术，长期随访结果表明其治疗效果可以持续10年以上。综上，介入呼吸病学作为现代呼吸病学的重要组成部分，正经历着时代变迁、技术革新和理念更新的快速发展阶段。慢性气道疾病庞大的患病人群，治疗上未被满足、对新技术新方法的巨大需求，极大地推动了呼吸介入技术的创新和应用。针对慢性气道疾病的肺减容术、靶肺去神经支配、脉冲电场技术、支气管热成形术以及再生医学等技术的开发并应用于临床，为慢性气道疾病的治疗提供了新的选择和希望，尽管不少技术仍处于临床试验或初步应用阶段，疗效和安全性还在进一步研究和验证过程中，但已显示出改善慢性气道疾病病情、提高患者生活质量等方面的潜力。随着现有技术的不断成熟、新技术的不断开发，介入呼吸病学在慢性气道疾病的治疗中将发挥越来越重要的作用，慢性气道疾病也将是介入呼吸病学的主战场之一。

参考文献（略）