隋朝末年天下大乱，各地农民起义频发。大业十年（614年），秦琼跟随齐郡通守张须陀于下邳征讨卢明月，此时卢明月拥有十余万军队，张须陀却不足万人。双方激战十余日，张须陀麾下隋军粮尽，形势十分不利，张须陀认为隋军退兵，卢明月必然率众追击，军营便会空虚，如果有人带兵偷袭，一定能够出奇制胜。面对凶险的偷袭行动，众将无人应答，只有秦琼和罗士信请战。张须陀派遣秦琼与罗士信各自带领一千精锐，率先埋伏于芦苇丛，张须陀统领主力佯装撤退，卢明月大军追击而来。秦琼和罗士信趁机偷袭营寨，毫无防备下卢明月营寨大乱起来。 秦琼与罗士信带领精兵杀入军营，连续烧掉30多处营寨。卢明月看到营寨浓烟四起，立即率兵回援。张须陀知道秦琼与罗士信已经得手，立即掉头追杀返回的卢明月，最终大破卢明月。卢明月只带数百骑兵逃跑，其余士兵全部成为俘虏。战后秦琼勇武之名远近闻名。此后张须陀又与起义军孙雅宣于海曲激战，秦琼先登破城，大败孙雅宣。凭借累积的军功，秦琼被任命为建节尉。 隋朝末年，瓦岗起义爆发。秦琼跟随张须陀于荥阳攻打瓦岗，李密用计大败张须陀，并与翟让统兵围困隋军，仅有张须陀跃马冲出，其余部下大多无法突围。张须陀先后四次冲入敌阵解救部将，最终战死沙场。张须陀战死后，越王杨侗派遣裴仁基收拢张须陀余部，秦琼等人来到裴仁基麾下效力。
