日寇在1938年6月确定实施武汉会战的同时，就已经决心发起广州战役。目的是切断东南沿海运输航线，进一步孤立国民政府，瓦解其抵抗意志。1938年7月底，日寇大本营拟定的《以秋季作战为中心的战争指导要点》中，规定了广州战役的作战原则，即：采取奇袭方式，果断、迅速攻占广州。在广州附近切断粤汉铁路、珠江、西江的交通，尔后采取守势。
作为华南地区最大的城市，广州在抗战爆发后，特别是华北、华东地区相继沦陷，成为了外援物资经香港进入内地的重要交通枢纽。早在1937年底，淞沪会战结束后，日寇就曾经拟定“A”号作战计划，企图于1937年12月26日在大亚湾登陆，进而夺取广州。
1937年12月12日，日寇在长江南京段炮击美英军舰，引起国际纠纷。此时，日寇大本营还没有确定结束对华作战后的战略，支持“南进”和支持“北进”的两派仍然在争吵不休。为避免与美英关系恶化，A号作战计划被搁置。
此后日寇在华南、华东沿海地区并没有终止全部行动。1938年5月10日，日寇海军第5舰队及第2联合特别陆战队攻占厦门。5月20日，攻占连云港。6月21日，日寇一部在广东汕头南澳岛登陆，逐渐向广州逼近。
1938年7月，日寇和苏联在中苏朝边境地区的吉林张鼓峰爆发冲突，苏军以10万兵力向驻守在张鼓峰地区的日寇第19师团发起进攻。此时武汉会战正趋于白热化，日寇大本营决定息事宁人，不扩大事端。8月10日晚，日寇驻苏大使重光葵同苏联外交人民委员会李维诺夫正式签订停战协定。
张鼓峰事件结束后，日寇解除了北面的后顾之忧，主张“南进”的海军将进攻广州的作战计划提上日程。1938年9月7日，日寇大本营决定，由陆、海军协同攻略广州。为此陆军组建第21军，古庄干郎任司令，下辖第5、第18、第104师团，兵力7万余人。配合进攻广州的海军第5舰队由盐泽幸一指挥，该舰队辖3艘航母（加贺号、龙骧号、千岁号），9艘巡洋舰及大量驱逐舰、运输舰、扫雷舰、炮艇，编成内还包括3支海军陆战队。
经过第21军司令古庄干郎和海军第5舰队司令盐泽幸一协商。进攻广州的作战分为两个阶段，第一阶段从10月12日开始，以第18师团、第104师团主力和第5师团第9旅团在大亚湾登陆，然后向西北方向惠东、惠州推进，切断粤汉铁路。待第5师团完成集结后，随即开始第二阶段作战。先期作战各师团分路西进，向广州进攻；第5师团则在珠江口登陆，攻占虎门要塞，形成对广州的夹击之势。
计划确定过后，第21军各师团分别从大连（第5师团）、青岛（第18师团）、上海（第104师团）完成补充装备，开始动身南下。10月2日，第21军司令部前移至马公岛。至10月7日，第一阶段参战部队乘坐100多艘运输船先后抵达马公岛海面，完成作战准备。
国民政府方面，广州地区的防务隶属于第4战区，军事委员会军政部长何应钦兼任战区司令长官，第12集团军司令余汉谋任副司令长官。战区所辖防务除广东外，还负责福建、广西等沿海防务，目的是保护华南地区补给线。
军事委员会认为：日寇如进攻广州，则会损害英国的利益，进而引起英国的干涉，所以判断日寇不会贸然进攻广州。据此，第4战区没有列入重点防御地区，战区所辖部队仅有第12集团军（余汉谋部）的6个军。武汉会战开始后，第12集团军陆续抽调部队增援华中，参加武汉会战。至广州战役开始前，第12集团军剩余兵力包括第62军（张达部）、第63军（张瑞贵部）、第65军（李振球部）共8个师，以及2个独立旅和虎门要塞部队。
上述部队分别驻守在虎门、惠阳、潮汕、增城、从化、广州近郊等地，兵力十分分散，而且战备松弛。
1938年9月7日，广东地方长官吴铁城致电军事委员会：“得到情报，日寇在进攻武汉期间拟同时进犯华南。”10月8日，吴再次致电：“据驻香港英军情报，日寇拟以4个师团欲大举南犯，行动时间预计在10月11日。”蒋介石对吴铁城的两份电报均没有重视，他认为此情报为谣言。日寇顾忌英国方面，不会向广州发起进攻。所以，军事委员会没有给第4战区加强兵力，反而继续命令余汉谋抽出兵力支援武汉会战。
为此蒋于1938年10月10日致电余汉谋：“无论如何，需加抽一个师向武汉增援，如能增设一师，则可确保武汉。否则武汉将失，粤亦不能幸保。只要武汉能守，则粤必无虑。”余汉谋接到命令后，本计划调兵北上，但日寇已经开始广州作战。
1938年10月4日，日寇第21军下达作战命令：右翼第5师团第9旅团自大亚湾东北角的盐灶背地区登陆，尔后北进攻占惠东、平潭，进而向东江挺进；左翼第18师团从大亚湾西北角的岩前港、澳头港登陆，尔后北进攻取淡水，向惠州挺进；中路第104师团从大亚湾东岸玻璃厂地区登陆，尔后沿平（海）惠（州）公路北上，随时策应两翼作战。
10月9日下午，第5舰队从马公岛启程出发。10月11日晚，日海军舰队抵达大亚湾海口。守备大亚湾滩头的仅有1个营，因为戒备松懈，没能发现日寇的行动。10月12日凌晨2时，日寇舰队全部进入大亚湾，随即开始强行登陆。守军未作抵抗，即向内陆溃逃。当晚日寇第18师团攻占淡水城。
第12集团军司令余汉谋得知日寇登陆后，急令第62军第151师（莫希德部）进至惠东、淡水、龙岗一线，从正面抵抗日寇进犯。又命令独立第20旅乘火车进至樟木头；第65军第157师（黄涛部）将潮汕地区防务交给保安旅，尔后赶赴惠州；第63军第153师（张瑞贵兼）进至广（州）九（龙）铁路以东，确保粤汉铁路南端。
10月13日，第18师团从淡水出发，于次日进至惠州南郊。当晚，第18师团第23旅团冒雨进攻惠州城，守军第151师依托城防工事抵抗。日寇以炮火猛轰城垣，于15日拂晓突入城内，第151师随即撤出城内。7时，惠州沦陷，第18师团趁势北渡东江。
惠州失守后，余汉谋调整部署，决心将部队收缩至广州、增城一线，依托预设阵地与日寇周旋。10月15日，余汉谋命令：主力第151师、第153师和第156师（邓龙光部）在增城至石龙布防，从正面阻止日寇进犯广州；第154师于石桥地区、第157师于杨村地区阻敌，以掩护主力两翼。
10月16日，日寇第18师团第23旅团攻占博罗，逼近增城。国民政府军事委员会于当天命令正在参加武汉会战的、原属第12集团军所属第64和的66军经南浔铁路驰援广州。
10月18日，敌寇先头部队进至增城东南福田。19日上午击退第156师一部，攻占增城。余汉谋立即命令所属第154、第157师和独立第20旅从两翼反击。但第157师以运输工具不足为由，没能按时达到指定位置。独立第20旅以正遭受日寇牵制为由，没有执行命令。第154师按时发起反击，被第18师团击退，未能取得战果。当天，第18师团突破第156师主防线。
10月20日，日寇第18师团沿增（城）广（州）公路西进。第104师团攻占石龙，逼近广九铁路线。当晚，余汉谋率指挥部撤出广州，城内仅留下保税团和少量宪兵部队。10月21日，日寇开始攻城，守城部队没有抵抗，随即也撤出城外，广州失守。
1938年10月22日，日寇第5师团主力在第5舰队的支援下进至广州以南珠江口。当天下午，日海军舰载机和舰炮向守军炮台实施火力准备，第5师团随即在大角岛强行登陆。驻守在大角炮台的守军1个营与日寇激战一昼夜，伤亡殆尽。大角炮台于10月23日晨7时失守。
23日下午，日寇第5师团渡过珠江，与海军陆战队协同向虎门要塞发起进攻。在日寇发起进攻前，虎门要塞已经被日寇舰炮持续轰炸两天，要塞工事大部分被毁。当天晚上，要塞守军撤离，虎门要塞失守。
至10月29日，日寇第5师团占领广州以南地区，至此完成既定作战目标。此后，日寇第21军转入防御。国军第12集团军撤至北江西岸，南下增援的64和第66军没能及时到达。
