作者：周贝妮 刘旭 胡克

单位：武汉大学人民医院呼吸与危重症医学二科

引用本文: 周贝妮, 刘旭, 胡克. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂对阻塞性睡眠呼吸暂停作用的研究现状 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(3) : 281-285. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230913-00155.

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是最常见的睡眠呼吸障碍性疾病，持续气道正压通气是治疗的金标准，但患者依从性并不高，因此，有必要探讨新的治疗策略。该病常合并多种疾病，尤其是2型糖尿病和肥胖症。已知有效的减重对于逆转OSA及其相关的合并症至关重要，但单纯依靠生活方式改变难以实现持续减重，而同时具有降糖和减重作用的药物是实现这种目标的途径。本文介绍了胰高血糖素样肽-1受体激动剂对此疾病的治疗作用。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是最常见的睡眠呼吸障碍，以睡眠中上气道完全或部分狭窄为特征。该病与机体多个器官功能损害有关，与肥胖症、2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、心脑血管疾病密切相关［1, 2］。OSA的发生非常普遍，特别是在有明确危险因素和合并症的个体中，如肥胖或代谢综合征患者的OSA患病率高达50%~60%［3, 4］。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种肠促胰岛素，具有维持血糖稳态和促进体重减轻的作用。然而在睡眠障碍的肥胖个体中，GLP-1的分泌及活性下降，可导致糖代谢异常和体重增加继而加重OSA［5］。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）除了改善血糖，其显著减轻体重以及潜在的心血管保护作用在应用于OSA时得到了许多积极的结果。现将该药物在OSA治疗中的研究现状综述如下。

一、OSA与肥胖症、T2DM

OSA与肥胖症、T2DM不仅密切相关，而且相互促进。体重增加是成人和儿童OSA发生发展的重要因素，并增加患糖尿病-代谢性疾病和心脑血管疾病的风险［1, 2］。反映肥胖的指标如体重指数（body mass index，BMI）、腹型肥胖、内脏脂肪量、腰围、颈围等均与OSA显著相关［2］；反之，OSA可随着体重下降而减轻［5］。这与多种因素有关：聚集于上气道周围的脂肪组织致咽气道横截面积减少和可塌陷性增加；腹型肥胖降低功能残气量并减轻对咽气道的牵拉作用；脂肪细胞和巨噬细胞分泌多种脂肪因子，形成复杂的炎症网络；炎症因子以及与肥胖相关的瘦素抵抗、胰岛素抵抗等，均促进OSA和T2DM发生［1，5］。另一方面，OSA的特征性慢性片段化睡眠和周期性低氧/再氧合可以加剧全身性炎症和氧化应激，增强交感神经系统以及下丘脑-垂体轴的兴奋性，促进脂肪因子失调和体重增加。这些因素结合在一起可导致胰岛素敏感性降低、胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症、代谢功能异常等，并最终导致T2DM，形成恶性循环。OSA也与非肥胖个体糖代谢异常有关，且需使用胰岛素治疗的糖尿病患者发生OSA的风险更高［6］。OSA患者体内多种与肥胖和能量代谢有关的激素水平发生变化，包括瘦素、脂联素、生长素释放肽、食欲素等；同时，肠道菌群改变也可能参与肥胖和OSA的发生［1］。OSA与代谢综合征常共同存在于单一个体，需要多种药物治疗，增加医疗成本和药物间的相互作用。当前针对OSA的主要治疗方法包括减轻体重、持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）、针对咽部软组织或颌面部的手术以及下颌前移装置等。CPAP是治疗中、重度OSA的首选方法，但患者依从性并不高，且长期使用可能增加体重［5］。单纯通过生活方式改变来达到持续减重目标的难度不小。因此，有必要开发新的减重策略，而GLP-1RA是最有可能解决OSA患者肥胖管理的一种药物干预。美国胸科学会在有关成年OSA体重管理的临床指南中推荐对于生活方式改变不能达到减重目标、BMI≥27 kg/m2且存在合并疾病的OSA患者，可以使用减重药物；对于BMI≥35 kg/m2的OSA患者推荐手术减重［7］。

二、GLP-1RA与OSA

GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽是两种主要的肠促胰岛素［8］。作为一种胰高血糖素原衍生肽，GLP-1是机体为应对餐后热量摄入由位于回肠末端和结肠的L细胞合成和分泌，在餐后15~30 min快速达峰，并在餐后90~120 min出现第二个峰值，最终被广泛表达的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速切割（半衰期为1~2 min），并快速被肾脏清除［8, 9］。GLP-1通过减少胰高血糖素的分泌来维持葡萄糖稳态，直接作用于下丘脑弓状核来抑制食欲和促进体重减轻，并对胰岛β细胞增殖、存活和凋亡产生有益性作用；也可减缓胃液分泌/排空和肠动力［8，10］。研究发现，存在胰岛素抵抗的多种疾病如肥胖、糖尿病前期以及多囊卵巢综合征，都有着肠促胰岛素分泌或活性损害［10］。相比正常睡眠，睡眠剥夺可致餐后GLP-1反应迟缓［11］；模拟OSA的间歇低氧通过改变肠道菌群组成，继而影响肠促胰岛素的分泌，尤其是GLP-1的生成［5］。OSA严重程度越高、GLP-1对葡萄糖的反应性越差，睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）是空腹GLP-1水平的独立决定性因素，而DDP-4活性与OSA各参数之间无关［11, 12］。GLP-1分泌及活性的异常可进一步导致糖代谢异常，增加体重和T2DM的风险。GLP-1RA使GLP-1活性增加并拮抗DPP-4的降解，显著降低T2DM患者的糖化血红蛋白水平，并促进体重下降。研究发现，T2DM、超重、肥胖和（或）糖尿病前期患者在使用GLP-1RA后，腹部脂肪减少，空腹胰岛素和胰岛素抵抗标志物水平持续下降；同时可降低有着心血管高风险性T2DM患者的全因病死率，减少尿蛋白排泄［13］。GLP-1RA对OSA的作用包括减轻体重及降低糖化血红蛋白；减少与糖尿病及代谢综合征的并发症；减少上气道周围脂肪组织；减轻系统性炎症、内皮功能障碍以及OSA相关心血管疾病等［4］。因此，GLP-1RA是可同时治疗OSA患者合并的糖尿病、肥胖以及相关心血管代谢性疾病的药物。已上市GLP-1RA有多种，如艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利西那肽、替泽帕肽等。其中，利拉鲁肽和司美格鲁肽是两种已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药物管理局批准用于肥胖个体、或至少有着1种与体重相关并发症（糖尿病前期、高血压、血脂异常、OSA）且BMI≥27 kg/m2超重者的减重（与生活方式改变相结合）［14］。司美格鲁肽被认为是同种产品中最有效的减重药物，可以渗透进入控制食欲的中枢神经系统某些区域，直接或间接改变与食物摄取和能量消耗相关神经通路的活性［15］。此外，无论基线糖化血红蛋白或BMI如何，度拉糖肽不仅可使T2DM患者体重下降，而且对其他有着胰岛素抵抗的非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征产生有益性作用［15］。司美格鲁肽现有的适应证是T2DM患者的降糖治疗。（一）利拉鲁肽（Liraglutide，LIRA）最初报道LIRA与减重及改善日间嗜睡的研究是一项回顾性观察研究，分析了158例T2DM肥胖患者在使用LIRA 3个月的治疗效果，初始剂量0.6 mg/d，1周后增至1.2 mg/d，所有患者均未使用CPAP［16］。3个月后，患者体重、BMI、腰围、颈围均显著下降，爱泼沃斯嗜睡评分从治疗第1个月起显著降低，体重下降是与嗜睡评分相关的唯一因素，而与总体脂量无关。但该研究属于回顾性研究、无睡眠监测资料、缺乏对照组。The SCALE Sleep Apnea是一项为期32周、多中心随机对照性研究，目的是探讨3 mg/d LIRA能否改善OSA的严重程度（结合生活方式改变）。共入选359例中度（AHI 15.0~29.9次/h）或重度（AHI≥30次/h，占67%）OSA且拒绝使用CPAP治疗的非糖尿病肥胖患者［17］。LIRA初始剂量为0.6 mg/d，每周递增0.6 mg，4周后达到最大剂量3.0 mg/d，并维持28周。32周后，与安慰剂组相比，LIRA组平均体重明显下降，腰围、颈围、BMI、AHI平均值也均显著下降。体重下降越多，AHI改善越好，且这种效果以基线时为重度OSA的患者体现得更加明显。研究结束时与安慰剂组相比，LIRA组中不再符合OSA诊断标准（AHI<5次/h）或基线AHI下降50%者更多；体重下降更多者，研究终点时睡眠结构、氧饱和度、日间嗜睡总评分、自我报告的生活质量（睡眠功能性结局问卷）改善更好。由于LIRA治疗后的体重下降没有平台期，因此，随着LIRA治疗时间的延长和体重进一步下降，AHI可能进一步得到改善。不良反应方面，以短暂轻/中度胃肠道不良反应（恶心）为主，通常发生于开始治疗后的8周内［17］。正在进行中的有关LIRA对OSA患者治疗作用的三项研究：（1）ROMANCE研究是一项为期26周、单中心、随机、开放标签Ⅳ期研究，对象为132例新诊断OSA（AHI≥15次/h）、有T2DM的肥胖患者，主要研究终点是确定LIRA单一治疗或联合CPAP对患者的治疗作用，结局评价指标包括AHI、糖化血红蛋白、体重及BMI、日间嗜睡评分、生活质量和治疗依从性［18］。（2）STRIVE研究是一项为期2年开放标签、随机对照性全球真实事件研究，以评价3.0 mg/d LIRA结合体重管理对肥胖患者的影响，入选对象为BMI≥35 kg/m2、同时有糖尿病前期或高血压、T2DM、OSA的患者，主要研究终点是52周时体重下降≥15%的患者比例［19］。（3）尚有一项正在进行之中的探索性研究，比较单纯LIRA（结合生活方式改变）、单纯CPAP或两者联合，对非糖尿病中重度OSA患者的AHI、血压、代谢参数、内皮功能、冠状动脉钙化以及血管炎症的作用，LIRA以0.6 mg/d开始，每周递增0.6 mg，直至3 mg［20］。另外，一项双中心前瞻性随机对照研究观察了90例T2DM的重度OSA患者，评估使用3个月LIRA前后的睡眠呼吸暂停指标、体重控制、心脏功能和糖脂代谢方面的变化和安全性评估［21］。在这项研究中，LIRA从0.6 mg/d的起始剂量开始，1周后剂量增加至1.2 mg/d，第2周后增加至1.8 mg/d。此期间，患者继续进行CPAP治疗。结果显示，LIRA组AHI和最低血氧饱和度明显优于对照组（P<0.05）和基线时（P<0.05）；且BMI和24 h平均收缩压值低于对照组（P<0.05）。虽然BMI显著下降，但血脂水平、尿酸水平、糖化血红蛋白水平和心功能指标没有得到显著改善。这可能与LIRA干预时间不足、样本量小有关。在一项针对30例AHI≥15次/h的成年OSA受试者的随机对照试验中发现，使用LIRA治疗患者的总体AHI从（50±32）降低到（38±30）次/h（P=0.002）［22］。在LIRA组中，70%的人AHI下降了44%或（20±12）次/h；而30%的患者对LIRA没有反应。在非LIRA组中，AHI没有显著变化，基线AHI为（32.6±21）次/h，随访时为（33.2±21.2）次/h。无论哪个组，BMI与基线相比都没有改变。（二）艾塞那肽（Exenatide，EXE）对40只雄性快眼动睡眠剥夺的Wistar大鼠使用EXE（0.5 μg·kg-1·d-1，共9 d），观察大鼠的记忆表现、焦虑/抑郁样行为、氧化应激标志物以及突触蛋白水平的变化，结果显示，快眼动睡眠剥夺24 h后大鼠的记忆表现显著下降，而EXE可以改善快眼动睡眠剥夺24和48 h后的记忆表现［23］。此外，大鼠在快眼动睡眠剥夺72 h后，呈明显兴奋性、抑郁样行为和探索性行为，而EXE可使兴奋性和探索行为正常化，但不能改善抑郁样行为。海马钙/钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ是EXE发挥此作用的主要机制［24］。快眼动睡眠剥夺和EXE治疗对海马体或大脑其他区域的氧化/抗氧化状态无作用［5］。一项为期22周、安慰剂对照的探索性临床研究，观察8例平均年龄为（50±4.9）岁的T2DM肥胖患者在使用EXE后日间嗜睡、驾驶表现以及抑郁评分的变化，初始剂量为5 μg，2次/d，在4周内递增至10 μg，2次/d［25］。使用EXE 10周后患者的体重、糖化血红蛋白、BMI以及抑郁评分均有下降趋势；EXE减少主观嗜睡（日间嗜睡评分）和客观嗜睡，在对体重、糖化血红蛋白和抑郁评分进行调整后，EXE组的睡眠潜伏期仍明显延长，但模拟驾驶能力和细胞因子水平无显著变化。EXE可能是通过对下丘脑的直接作用而改善嗜睡。（三）司美格鲁肽（Semaglutide，SEMA）一项超过2年的STEP研究评估了在每周1次皮下注射2.4 mg SEMA和行为干预的辅助下，对超重（BMI≥27 kg/m2）或肥胖（BMI≥30 kg/m2）且至少有1种相关并发症的成年人体重和心脏代谢危险因素的长期影响。这项在多个国家进行的Ⅲ期双盲随机对照试验是迄今为止使用SEMA进行体重管理最长的研究，共同的主要终点是从基线到第104周的体重百分比变化和在第104周达到至少5%的基线体重减轻［26］。在SEMA组（n=152）和安慰剂组（n=152）中，体重从基线至第104周的平均变化分别为-15.2%和-2.6%，估计的治疗差异为-12.6%（P< 0.000 1），且SEMA组的腰围减少幅度更大，更多的患者在第104周时恢复正常血糖水平。最重要的是，SEMA能够通过直接或间接作用对肥胖相关合并症产生有意义的影响。已证明10%~15%的体重减轻可显著缓解与肥胖相关的许多并发症，其益处也在OSA中得到证实［27, 28］。（四）其他GLP-1RA替泽帕肽结合了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和GLP-1RA的双重作用，是首个批准用于治疗T2DM的GIP/GLP-1双受体共激动剂［29］。SURMOUNT-1是一项为期72周的Ⅲ期双盲随机对照试验，评估了替泽帕肽在BMI≥27 kg/m2或BMI≥30 kg/m2且至少有一种体重相关并发症（不包括糖尿病）成年人中的疗效和安全性［30］。结果显示，替泽帕肽在10 mg和15 mg剂量下分别诱导基线体重平均减轻19.5%和20.9%（安慰剂组为3.1%）。超过60%的患者在两种剂量下基线体重减轻≥15%，超过50%的患者体重减轻≥20%［31］。与SEMA相比，替泽帕肽能在更大程度上减轻体重以及改善胰岛素敏感性和胰岛素分泌反应［32］。目前正在探索其他双重和三联（GIP/GLP-1/胰高血糖素）激动剂，预计平均减重可达基线体重的24%，接近袖状胃切除术［33］。它们对超重或肥胖OSA患者可能的影响也将在未来的研究中被探索。

三、小结与展望

针对肥胖和OSA不同的病理生理学机制，药物治疗已经取得一定成功，其中GLP-1RA是最有前景的药物之一，其降糖和减重的双重作用对于改善OSA相关代谢紊乱，提高患者的生活质量以及减少多重用药、医疗成本和药物不良作用方面具有巨大的潜力。将来需要开展设计良好、大样本量的随机对照性研究，以进一步明确GLP-1RA在减轻OSA严重程度和预后方面的安全性、活跃性和局限性。参考文献（略）