癌症，作为全球主要的健康杀手之一，其治疗和研究一直是医学界的热点。近期，来自日本研究团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表的一项研究不仅揭示了肿瘤如何在免疫健全的个体中启动和生长的新见解，还指出了一种可能的抗癌新策略——烟酰胺单核苷酸（NMN）。
图1.肿瘤细胞诱导的巨噬细胞衰老在肿瘤发生中起关键作用
肿瘤细胞与免疫系统“斗法”
肿瘤细胞能够通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击。在这项研究中，研究人员发现，特定的肿瘤细胞能够诱导周围的巨噬细胞进入一种衰老状态，这些衰老的巨噬细胞随后会产生免疫抑制分子，如精氨酸酶-1（Arginase-1），这会导致T细胞反应性降低，从而为肿瘤细胞的生长提供便利。
图2.肿瘤诱导 巨噬细胞进入类似衰老的状态
图3.噬细胞产生免疫抑制分子，T细胞活性受到抑制
找到致巨噬细胞衰老“元凶”
研究人员发现，肿瘤细胞分泌的白细胞介素6（IL-6）是诱导巨噬细胞（Mφ）衰老的关键因素。通过CRISPR/Cas9技术敲除IL-6基因，研究人员发现，缺乏IL-6的肿瘤细胞在免疫健全的小鼠中无法有效形成肿瘤，这表明IL-6在肿瘤启动中扮演了至关重要的角色。
图4.（IL）-6 定义了免疫功能正常动物的肿瘤起始能力
NMN可使肿瘤生长紧急“刹车”
研究中，研究人员还发现了一种潜在的抗癌疗法——烟酰胺单核苷酸（NMN）。NMN是一种NAD+的前体，与细胞衰老和能量代谢密切相关。
研究表明，向衰老的巨噬细胞添加NMN后，其衰老样特征明显减少。具体表现为，它们的伪足数量增加，阳性衰老样巨噬细胞的数量减少，以及精氨酸酶-1的表达量降低了三倍。这些数据都表明，NMN对改善巨噬细胞的衰老状态非常有效。
总的来说
在本研究中，分泌IL-6的肿瘤细胞确实通过诱导巨噬细胞衰老而使免疫功能正常的动物形成肿瘤。这意味着，具有这种表型的肿瘤细胞在免疫能力强的动物中是真正的肿瘤起始细胞。
此外，体内给药NMN延长了IL-6表达肿瘤免疫活性小鼠的无瘤时间和存活时间。推测NMN会抑制巨噬细胞衰老，并在肿瘤“刚刚启动”的那一刻诱导肿瘤微环境的免疫原性。
这是一个时间点，只有少量肿瘤细胞和周围的巨噬细胞存在于同一位置。因此，在临床应用中，NMN的施用有望抑制肿瘤的新生发生，包括抑制转移，并可在原发肿瘤切除后应用。在免疫功能正常的个体中，这种新定义的肿瘤启动机制将有助于构建新的癌症治疗策略。
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