一、引言
癌症，作为威胁人类健康的头号难题，一直是医学研究的焦点。尽管免疫检查点抑制剂、CAR-T 细胞疗法等抗肿瘤策略的出现为癌症患者带来了希望，但耐药性、部分患者敏感度低等新挑战也随之而来。今日，《自然》杂志上的三项研究为对抗不同类型致命癌症提供了新思路，有望为研发更有效的抗肿瘤治疗方式奠定基础。
二、联合免疫疗法治疗非小细胞肺癌
（一）非小细胞肺癌的现状与挑战非小细胞肺癌（NSCLC）是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，约占肺部肿瘤病例的 80%。目前，以抗 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）与化疗联合使用，能有效延长 NSCLC 患者的生存期。然而，单一的 PD-1/PD-L1 抑制剂存在局限性，部分患者会很快产生耐药性或对该疗法反应程度很低。
研究发现，NSCLC 患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂的反应不仅取决于肿瘤 PD-L1 的水平，还受肿瘤抑制基因（TSG）的影响。其中，STK11 和 KEAP1 这两个 TSG 突变时，会促进具有免疫抑制性的肿瘤微环境形成，同时诱导肿瘤对 PD-1/PD-L1 抑制剂产生抵抗性。
（二）新研究的突破为解决这一治疗困境，一项新研究提出了额外添加 CTLA4 抑制剂的策略。通过回顾性分析 871 名 NSCLC 患者的治疗数据，研究者发现与 STK11 正常的患者相比，具有 STK11 突变的患者无进展生存期和总生存期更短；拥有 KEAP1 突变的患者情况更差。这些患者基本只接受了化疗和单一的抗 PD-1/PD-L1 治疗。
在另一项 3 期临床实验中，当具有 STK11 和 KEAP1 突变的患者接受 PD-L1 抑制剂与 CTLA4 抑制剂联合治疗时，情况发生了改变。联合治疗组的客观缓解率比单一 PD-L1 抑制剂或者化疗组的患者分别高出 12% 和 14%，无进展生存期和总生存期也得到延长。
从机制上来说，两种 ICI 的联合疗法可以使 NSCLC 个体的 CD4+T 细胞增强，同时诱导肿瘤微环境中的髓系细胞区室转变成肿瘤杀伤表型。这些变化有助于抵抗肿瘤，并弥补 STK11 和 KEAP1 突变带来的负面影响。基于这些结果，作者认为 ICI 联合疗法可以在未来帮助对 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的 NSCLC 患者。
三、三阴性乳腺癌的联合治疗策略
（一）三阴性乳腺癌的难治性三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性强，容易复发，致死率高，一直是乳腺癌中最难治的亚型。目前临床上晚期 TNBC 的标准治疗仍以化疗为主，或是化疗联合免疫疗法，但疗效短暂，亟待进一步优化治疗方案。
（二）新策略的提出哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院的研究人员基于患者来源的样本展开研究，提出了一种适用于 TNBC 的治疗新策略：AKT 抑制剂与组蛋白甲基转移酶（EZH2）抑制剂的联合疗法。
该策略巧妙利用了乳腺组织在特定发育过程中的细胞死亡途径来达到治疗目的。正常情况下，母亲在结束最后一次哺乳的一个多月后，乳腺进入退化期，分泌乳汁的乳腺上皮细胞逐渐凋亡，然后被脂肪细胞取代。研究人员发现联合使用 AKT 抑制剂和 EZH2 抑制剂，可将基底样 TNBC 细胞诱导到更加分化的管腔样状态，而癌细胞一旦发生分化，就会触发类似于乳腺退化的过程，导致癌细胞死亡。
在多个临床前 TNBC 模型中，这种联合用药策略成功地使体内肿瘤消退。与此同时，研究团队还利用机器学习开发了一种预测患者应答的分类器，以便在临床试验中预测患者对疗法的敏感性。现有的这些结果为后续开展临床试验铺平了道路。
四、尿路上皮癌演化机制揭晓
（一）尿路上皮癌的致命性与研究难点晚期尿路上皮癌是一种迄今仍无法治愈的致命肿瘤，患者的 5 年生存率仅有 10% 左右。尿路上皮癌具有典型的遗传异质性，由内源性或外在诱变引起的不同遗传物质改变可以致病。
（二）新研究的发现来自威尔・康奈尔医学院等机构的研究团队叠加了尿路上皮癌患者肿瘤的突变特征和系统发育分析，以确定尿路上皮癌的动态演化过程。他们发现，APOBEC3 胞苷脱氨酶作为内源性的诱变因素，诱导的是早期的克隆结构突变；而化疗等外在诱变则导致晚期的亚克隆突变爆发。
进一步研究发现，有染色体外 DNA（ecDNA）形成的结构变异是驱动尿路上皮癌演变的关键所在。ecDNA 能大量表达致癌基因，是一种促进癌细胞快速生长的环状 DNA。在尿路上皮癌中，作为一种常见的原癌基因，CCND1 的扩增大多发生在有环状 ecDNA 形成的结构变异中。这些结构变异持续存在，并且复杂性增加，造成了治疗耐药性的演变。
最终，这项研究综合一系列研究工具，证实了含 CCND1 突变的 ecDNA 是治疗耐药性的驱动因素，揭示了驱动尿路上皮癌演变的基本机制，为这类致命癌症的治疗奠定重要基础。
五、总结
《自然》杂志上的这三项重磅研究为致命癌症的治疗带来了突破性的联合疗法。联合免疫疗法为非小细胞肺癌患者提供了新的希望，尤其是对于那些对 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的患者；三阴性乳腺癌的联合治疗策略利用了乳腺组织的特定发育过程，为这一难治亚型的治疗开辟了新途径；尿路上皮癌演化机制的揭晓为攻克这一致命癌症提供了重要的理论基础。这些研究成果将推动癌症治疗的进一步发展，为更多癌症患者带来生存的希望。同时，也提醒我们，癌症治疗是一个复杂而艰巨的任务，需要不断地探索和创新，才能最终战胜这一威胁人类健康的头号难题。
