一项新研究表明，肠道细菌可以影响大脑中糖基化的分子模式（即蛋白质上糖基的存在）。图片来源：Daniela Velasco Lozano/EMBL
通过采用一种新技术来研究碳水化合物如何修饰蛋白质，科学家发现肠道细菌可以影响大脑中的分子特征。
我们的肠道是数以万亿计细菌的家园，这些细菌对我们的健康和疾病起着至关重要的作用。海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员最近进行的一项研究表明，这些肠道细菌可以引发我们最重要的器官之一——大脑的重大分子变化。
这项研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，首次证明肠道细菌可以影响大脑中蛋白质的糖基化过程，糖基化是碳水化合物修饰蛋白质的过程。这一突破得益于一种名为 DQGlyco 的新开发方法，该方法使研究人员能够比以往更大规模、更精确地分析糖基化。
测量糖基化的新方法蛋白质是细胞的主力，也是细胞的主要组成部分。另一方面，糖或碳水化合物是人体的主要能量来源之一。然而，细胞也会利用糖对蛋白质进行化学修饰，从而改变其功能。这被称为糖基化。
“糖基化会影响细胞之间的连接方式（粘附）、细胞的移动方式（运动性），甚至细胞之间的交流方式（沟通），”该研究的第一作者、Savitski 团队研究科学家 Clément Potel 解释道：“它与多种疾病的发病机制有关，包括癌症和神经元疾病。”
然而，糖基化一直以来都是一个众所周知的难研究课题。细胞中只有一小部分蛋白质被糖基化，而浓缩足够多的糖基化蛋白质用于研究（这一过程称为“富集”）往往费力、昂贵且耗时。
“到目前为止，还无法以系统性、定量性、高重复性的方式开展此类研究，”团队负责人、高级科学家、海德堡欧洲分子生物学实验室蛋白质组学核心设施负责人 Mikhail Savitski 表示：“这些是我们通过新方法成功克服的挑战。”
DQGlyco 使用功能化硅珠等易于获取且成本低廉的实验室材料，从生物样本中选择性富集糖基化蛋白质，然后对其进行精确识别和测量。研究人员将该方法应用于小鼠脑组织样本，识别出超过 150,000 种糖基化蛋白质（“蛋白质形式”），与之前的研究相比增加了 25 倍以上。
新方法的定量特性意味着研究人员可以比较和测量来自不同组织、细胞系、物种等的样本之间的差异。这也使他们能够研究“微观异质性”的模式——蛋白质的同一部分可以被许多（有时是数百个）不同的糖基修饰的现象。
微观异质性最常见的例子之一是人类的血型，红细胞中蛋白质上不同糖基的存在决定了血型（A、B、O 和 AB）。这对决定一个人输血给另一个人的成功率起着重要作用。
新方法使团队能够在数百个蛋白质位点上识别出这种微观异质性。“我认为微观异质性的普遍存在是人们一直假设的，但从未得到明确证明，因为你需要有足够的糖基化蛋白质覆盖率才能做出这一陈述。”该研究的另一位第一作者、萨维茨基团队博士生 Mira Burtscher 说。
从肠道到大脑鉴于该方法的精确度和功效，研究人员决定用它来解决一个悬而未决的生物学问题。他们与 EMBL 的 Michael Zimmermann 团队合作，接下来测试了肠道微生物群是否对他们在大脑中观察到的糖基化特征有任何影响。Zimmermann 和 Savitski 都是 EMBL 微生物生态系统横向主题的一部分，该主题由 2022-26 年 EMBL 项目“从分子到生态系统”引入。
Potel 表示：“众所周知，肠道微生物组可以影响神经功能，但其分子细节在很大程度上仍不清楚。糖基化与许多过程有关，例如神经传递和轴突引导，因此我们想测试这是否是肠道细菌影响大脑分子通路的一种机制。”
有趣的是，研究小组发现，与“无菌小鼠”（即在无菌环境中生长的小鼠，体内和体表完全没有任何微生物）相比，被不同肠道细菌定植的小鼠大脑中的糖基化模式不同。这种变化模式在已知对神经功能（如认知处理和轴突生长）至关重要的蛋白质中尤为明显。
该研究的数据集通过一款新的专用应用程序向其他研究人员开放。此外，该团队还想知道这些数据是否可用于预测糖基化位点，尤其是在不同物种中。为此，他们一直在使用机器学习方法，例如 AlphaFold——一款基于人工智能的蛋白质结构预测工具，获得了 2024 年诺贝尔化学奖。
“通过用小鼠数据训练模型，我们可以开始预测人类糖基化位点的变异性，”欧洲分子生物学实验室 Savitski 和 Saez-Rodriguez 团队的博士后、该研究的另一位第一作者 Martin Garrido 说道：“这对研究其他生物的人来说非常有用，可以帮助他们识别他们感兴趣的蛋白质中的糖基化位点。”
研究人员还致力于应用新方法来回答更基本的生物学问题，并了解糖基化在细胞中发挥的功能作用。
参考文献：“利用深度定量糖基分析 (DQGlyco) 揭示蛋白质糖基化动力学和异质性”，作者：Clément M. Potel、Mira Lea Burtscher、Martin Garrido-Rodriguez、Amber Brauer-Nikonow、Isabelle Becher、Cecile Le Sueur、Athanasios Typas、Michael Zimmermann 和 Mikhail M. Savitski，2025 年 2 月 10 日，《 自然结构与分子生物学》。DOI：10.1038/s41594-025-01485-w
来源：欧洲分子生物学实验室（EMBL）
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