编者按
在代谢性疾病领域，继胰高糖素样肽-1（GLP-1）单靶点药物研发之后，GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双靶点无疑是新晋“宠儿”，通过作用于胰腺、脂肪组织和中枢神经系统等发挥降糖和减重等作用，具有重要的研发价值。除已上市的替尔泊肽，全球进入临床阶段的GLP-1/GIP双靶点激动剂超过10余款。其中，目前国内原研品种最高临床阶段为临床Ⅱ期。
此次，恒瑞医药公司在美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上以最新研究壁报（Late Breaking Poster）形式，首次披露其自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531最新Ⅱ期研究结果[1]，HRS9531显著降低肥胖患者的体重，并改善腰围、血压、甘油三酯、血糖和胰岛素抵抗等代谢指标，耐受性良好，这为其将来在超重或肥胖人群中进一步研发奠定了坚实的基础。
核心结果一览
治疗24周后，HRS9531从低到高各个剂量组体重自基线分别下降5.4%、13.4%、14.0%、16.8%，而安慰剂组仅下降0.1%，各HRS9531组与安慰剂比较P均<0.0001。
治疗24周后，HRS9531从低到高各个剂量组体重较基线减少≥5%的受试者比例分别为52.0%、88.2%、92.0%和91.8%，而安慰剂组仅10.2%。
HRS9531耐受性良好，大多数不良事件（AE）为轻度或中度，未发现与治疗相关的严重不良事件（SAEs），无受试者因治疗相关不良事件（TRAEs）而停止治疗。
研究背景
越来越多的临床数据表明，GLP-1/GIP双受体激动剂可通过调节GLP-1和GIP受体产生互补或协同作用，以减轻体重和改善血糖控制[2-6]。HRS9531是恒瑞医药公司自主研发的一种新型GLP-1/GIP双受体激动剂，在健康受试者和2型糖尿病（T2DM）受试者的Ⅰ期试验中显示出显著的减重和降糖效果[7-8]。然而，HRS9531对非糖尿病肥胖受试者体重的影响以及安全性尚未阐明。此次在ADA年会上公布的最新Ⅱ期研究旨在评估HRS9531在非糖尿病肥胖成人中的有效性和安全性。
研究设计
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究（NCT05881837），纳入年龄在18~65岁、体重指数（BMI）为28~40 kg/m2的肥胖成年人，按照1:1:1:1:1的比例随机分配到HRS9531 1.0 mg、3.0 mg、4.5 mg和6.0 mg或安慰剂组，持续治疗24周。
主要终点是24周时体重较基线变化的百分比。主要终点的分析采用基于限制性最大似然法（REML）的重复测量混合效应模型（MMRM）。如果受试者在主要终点前终止治疗或使用违禁药物或治疗，则使用疗法策略继续将收集到的数据纳入分析。
研究结果
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受试者基线特征
该研究共纳入249例受试者（表1），其中240例（96.4%）完成了24周的双盲治疗期。各组的基线特征基本均衡。总体人群中，平均年龄34.2岁，48.2%为男性，平均体重91.5 kg，体重指数（BMI）32.2%，腰围103.9 cm，甘油三酯（TG）1.8 mmol/L，稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）5.1，收缩压（SBP）119.0 mmHg，糖化血红蛋白（HbA1c）5.3%。
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主要疗效终点
治疗24周后，HRS9531各组的体重较基线均显著降低，1.0 mg、3.0 mg、4.5 mg和6.0 mg组体重较基线变化百分比分别为-5.4%、-13.4%、-14.0%、-16.8%，而安慰剂组为-0.1%，各HRS9531组与安慰剂比较P均<0.0001（图1右）。此外，HRS9531 各组随着治疗时间延长体重持续下降，基本呈剂量依赖性，6.0 mg组减重效果最为显著（图1左）。
图1. 体重较基线变化的百分比
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次要疗效终点
在4个HRS9531组中，治疗24周时体重较基线减少≥5%的受试者比例分别为52.0%、88.2%、92.0%和91.8%，而安慰剂组仅10.2%（图2）。同样，HRS9531组体重较基线减少≥10%和≥15%的受试者比例均高于安慰剂组，其中以3.0 mg、4.5 mg和6.0 mg组更为突出。
图2. 在24周时达到减重目标的受试者比例
24周时，HRS9531组的腰围和收缩压较基线下降高达12.7 cm和8.3 mmHg，而安慰剂组仅下降1.8 cm和0.4 mmHg（图3，表1）。此外，HRS9531在降低血糖、甘油三酯（TG）、谷丙转氨酶（ALT）、尿酸等指标方面，也优于安慰剂。
图3. 腰围较基线的变化
表1. 24周时其他指标较基线的变化
注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；TG：甘油三酯；ALT：谷丙转氨酶
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安全性
大多数不良事件（AE）为轻度或中度，最常见的AE为恶心、腹泻、食欲下降和呕吐，主要发生在剂量增加期间。未发现与治疗相关的SAEs，无受试者因TRAEs而停止治疗。
研究结论
HRS9531有效降低体重、血压、血糖和甘油三酯，具有良好的安全性。这些数据支持HRS9531用于肥胖治疗的进一步临床开发。
总结和展望
1
肥胖防治形势十分严峻，亟需有效且安全的减重药物
近年来，心血管疾病、糖尿病、部分癌症等慢性非传染性疾病导致的死亡人数占中国居民总死亡人数的近90%，已成为中国乃至全球性的重大公共卫生问题，而超重和肥胖是这些慢性疾病的主要危险因素[9]。最新发表在《柳叶刀》的研究报告显示：与1990年相比，2022年全球18岁及以上的成人超重比例显著增加（43% vs. 25%），约有25亿成人超重，其中超过8.9亿为肥胖症[10]。2021年我国发表的研究预测，至2030年，中国成人(≥18岁)超重/肥胖合并患病率将达到 65.3%[11]。可见，肥胖防治形势十分严峻，亟需有效且安全的减重药物出现。
2
GLP-1/GIP双受体激动剂紧跟超重或肥胖
人群的需求，安全有效减重、控糖
GIP和GLP-1是目前已知的肠促胰素。现有数据显示，在生理情况下肠促胰素效应贡献了50%~70%的胰岛素分泌，其中GIP参与了约44%的胰岛素分泌，而GLP-1的贡献约为 22%[12]；而在在糖尿病个体中，GIP的肠促胰素降低约54%，而GLP-1的功能却相对稳定[12]，因此早期研究以GLP-1为主，聚焦其降糖疗效。随着基础研究对于GIP认识的不断深入和关键技术的突破，以GIP受体为靶点的药物逐渐进入研发阶段。
GLP-1和GIP主要有胰腺内效应和胰腺外效应两大类，与对应受体结合后发挥生物学功能。GLP-1/GIP受体均在胰岛细胞和中枢神经系统表达，同时脂肪细胞表达GIP受体，GLP-1/GIP与受体结合通过协同或互补作用，从摄入、存储和代谢等方面实现对能量代谢平衡的多维度调控。最新的研究表明，与单独使用每种肠促胰素相比，联合应用GLP-1和GIP显著增强胰岛素的分泌，抑制胰高糖素反应，减少能量摄入，改善胰岛素敏感性，这一结果促使了GLP-1/GIP双受体激动剂在糖尿病、肥胖等代谢性疾病领域的研发。
HRS9531作为GLP-1/GIP双受体激动剂，激活GIP受体和GLP-1受体信号通路，通过对胰岛β细胞的双重作用来增强胰岛素分泌，对大脑两种受体信号通路的激活产生更强烈的抑制食欲作用，同时GIP发挥对脂肪存储和脂肪组织功能的重要调控作用，表现为增加白色脂肪组织血流灌注并增加脂肪细胞对饮食来源的甘油三酯的摄取，改善脂质的长期储存和胰岛素抵抗，从而更有效控制血糖和减轻体重[13]。
该研究结果表明，HRS9531每周注射1次，治疗24周后显著降低肥胖受试者体重达16.8%，减重≥5%的受试者比例达92%，减重效果基本呈剂量依赖性，同时可以减少腰围，改善血压、甘油三酯和血糖等，且耐受性良好，提示其在肥胖领域有巨大潜力。需要指出的是，HRS9531同期也开展了2型糖尿病适应症的临床研究，这足以说明该药物的巨大潜力。我们期待HRS9531将在糖尿病和肥胖两大疾病领域大有可为。
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恒瑞医药全面布局，持续发力，迈向新台阶
作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药公司长期践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，在代谢性疾病等领域持久发力，不断丰富创新药布局，品类齐全，覆盖面广。目前恒瑞医药公司已有2款国内首个自主原研的创新降糖药物上市（恒格列净[瑞沁®]和瑞格列汀[瑞泽唐®]）、3款固定复方制剂已获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）上市申请受理、多款创新药物在临床研发阶段，全面覆盖糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等多个适应症，这标志着其在国内代谢性疾病领域领先的地位。此次研究取得了积极结果，意味着恒瑞医药拥有了打开肥胖症大门的“钥匙”，助力其在代谢性疾病领域又上新台阶。未来恒瑞医药将继续秉承创新研发的原则，持续探索，以满足不同患者的需求。
参考文献
1. Zhao L, et al. 1861-LB#Efficacy and Safety of HRS9531, a Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Obese Adults: A Phase 2 Trial. Presented at ADA 2024.
2. Nauck, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4: 525-36.
3. Holst, et al. Physiol Rev. 2007; 87: 1409-39.
4. Marso, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 311-22.
5. Tuttle, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 605-17.
6. Rosenstock, et al. Lancet. 2021; 398: 143-55.
7. He, et al. Diabetes. 2023; 72(Supplement_1): 763-P.
8. Zhao, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2024; 209: 111436.
9. 中国营养学会肥胖防控分会. 中国预防医学杂志. 2022; 23(5): 321-339.
10. NCD Risk Factor Collaboration. Lancet 2024; 403: 1027-50.
11. Wang Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9 (7): 446-461.
12. 潘琦, 等. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(9): 790-796.
13. 吴霞, 等. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(11): 1321-1326.
