编者按：随着对糖尿病发病机制认识的不断深入，治疗策略也随之升级。从既往针对胰岛素分泌缺陷为主，发展到目前针对多重病理生理缺陷的精准治疗，个体化治疗理念贯穿疾病管理全程。近日，本刊邀请解放军总医院谷伟军教授、上海市第十人民医院陈海冰教授、郑州大学第一附属医院赵艳艳教授展开精彩的圆桌对话，从发病机制到临床实践，畅谈2型糖尿病（T2DM）早期联合治疗的道与术，总结经验，启迪临床。

升级认知，从阶梯治疗到早期联合，T2DM起始治疗策略变迁

随着对T2DM发病机制认识愈发深入，从“恶兆八重奏”到“不幸的13”，T2DM治疗理念越来越强调不同机制药物的早期联合。

《国际糖尿病》

人们对于T2DM发病机制的认识经历了怎样的变迁过程？

谷伟军教授：人们对于糖尿病的认识已有几千年历史，最早始于古埃及人记述，19世纪20年代认为糖尿病是单纯胰岛细胞功能缺陷，随着放射免疫技术测定胰岛素的实现，人们认识到糖尿病发病机制还与胰岛素抵抗相关，由此开启了现代医学对糖尿病的科学分型，如1型糖尿病（胰岛素依赖型）、T2DM等（非胰岛素依赖型）。

1987年，Banting奖得主Defronzo教授提出糖尿病发病机制三重奏——胰岛素β细胞功能障碍、肝脏胰岛素抵抗、肌肉胰岛素抵抗。但随着对疾病进一步认识深化，“三重奏”远远无法解释糖尿病复杂的发病机制，Defronzo教授在2008年又提出了大家熟知的“八重奏”，包括胰岛β细胞功能障碍、肠促胰素作用减弱、胰高糖素不适当分泌、中枢神经摄食障碍及脂解增强、肾脏葡萄糖重吸收增加等机制。近几年，在其基础上完善，进一步提出“十一重奏”、“十三重奏”，包括炎症反应、免疫作用、肠道菌群失调等新学说不断丰富糖尿病发病机制内涵。这些对糖尿病发病机制认识的多元化，一方面可帮助人们继续深入了解糖尿病复杂的发病机制，另一方面对从不同角度研发糖尿病新疗法具有重要指导意义。

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T2DM发病机制复杂，联合治疗成为重要选择。临床上常用的两种策略——阶梯治疗和起始联合的利弊各是什么？

陈海冰教授：这两种策略与人们对糖尿病认知的不同发展阶段相关。2017年之前更强调序贯治疗，从初始生活方式干预，到逐渐加用药物，再到多种药物联合，直至加用胰岛素。随着对糖尿病发病机制认识的深入，当前更注重在疾病早期进行不同药物的起始联合治疗，这不仅有助于早期强化血糖控制，还可显著减少糖尿病相关并发症的发生。评价这两种治疗策略的利弊应基于患者获益情况，我认为早期起始联合策略更具优势，有利于实现更多患者获益。

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您在临床上会考虑为哪些患者采用早期联合治疗？能够带来哪些获益？

赵艳艳教授：目前，T2DM治疗策略正从“升阶梯”向“降阶梯”转变。日常临床实践中，我们常常发现部分患者即使在疾病后期血糖控制较好，但糖尿病肾病等并发症仍在持续进展。这可能与早期高血糖所造成的“代谢记忆”相关，在疾病早期，当患者出现高血糖时，应尽快实现良好的血糖控制，降低“代谢记忆”对相关脏器的损害。因此，我们应采取早期联合治疗，尽快使患者血糖达标。此外，对于糖尿病早期患者，强调以实现“糖尿病缓解”为目标，其中最重要策略之一就是减重。对于糖化血红蛋白（HbA1c）≥9%、空腹血糖（FPG）≥11 mmol/L的患者，指南及共识建议使用胰岛素强化治疗，对于合并超重/肥胖患者，强调同时进行减重干预，若患者胰岛功能受损，采用胰岛素联合具有减重作用的药物如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）将起到事半功倍的效果。

克服惰性，精准把控起始胰岛素治疗时机

通常情况下，T2DM患者在多种口服降糖药（OAD）联合治疗后血糖仍不达标时，需进一步联合胰岛素治疗。胰岛素降糖效果显著，但临床上对其规范使用仍有待优化。

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由于治疗惰性的存在，很多OAD治疗血糖控制不佳的T2DM患者未能及时启动胰岛素治疗，您认为造成这一现象的主要原因有哪些？

陈海冰教授：这主要存在主客观两方面因素。主观上，从患者角度，需要胰岛素治疗者抗拒使用，可能与担心发生低血糖以及注射治疗给生活带来不便等有关；从医生角度，大量糖尿病患者主要在内分泌科门诊就诊，在有限的平均就诊时间内，当患者拒绝配合胰岛素治疗时，医生可能产生惰性，影响治疗方案转换。客观因素包括药物可及性、患者胰岛功能等，若胰岛功能较好，医生处方胰岛素的动力可能不足。所以，多方因素导致胰岛素治疗惰性的产生。

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目前临床上可用的胰岛素种类很多，T2DM患者应如何选择，有哪些考量因素？

赵艳艳教授：理想的胰岛素应能模拟人体生理性胰岛素分泌，对于基础胰岛素来说，相对平稳无峰同时不增加体重、低血糖风险最低。目前，基础胰岛素发展日新月异，周制剂已问世，对于患者血糖控制是巨大福音。临床医生为患者处方胰岛素治疗时，需综合考虑患者类型、体重、饮食及生活习惯、低血糖风险及其他影响血糖平稳的原因，如合并症治疗、激素使用、肿瘤等。我们希望为患者提供控糖平稳、低血糖风险低、不增加体重的胰岛素制剂。同时结合患者具体情况，做到因人施治，个体化精准治疗。

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大部分T2DM患者启动胰岛素治疗后，不会停用OAD，此时应如何调整OAD方案及其剂量？

谷伟军教授：胰岛素是临床上常用的强效降糖药，但也存在低血糖风险、体重增加、肥胖患者应用作用迟缓等不足。因此，当患者无使用禁忌时，通常采用胰岛素联合OAD治疗。具体OAD选择需遵循个体化原则，结合患者的病程、年龄、合并症、是否存在心肾疾病危险因素、体型、低血糖风险来综合考虑：

合并心肾疾病或高危因素时，在二甲双胍基础上优先选择有心肾获益药物如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、GLP-1RA；

合并肥胖时，可联合二甲双胍、GLP-1RA、SGLT2i降低体重，或至少不增加体重药物如α-糖苷酶抑制剂（AGI）、二肽基肽酶-4抑制剂DPP-4i；

低血糖风险较高时，选择低血糖风险较低药物如二甲双胍、AGI、SGLT2i、GLP-1RA、DPP-4i等；

起始多次胰岛素注射治疗时，OAD应用相对较少，无禁忌情况下，最常与二甲双胍联用，可改善胰岛素抵抗、增强胰岛素作用、减少胰岛素用量。

小结

回首千年，人类在认识与攻克糖尿病之路上不断前行，从单一因素到多重障碍、从单个器官到多个系统，从序贯治疗到早期联合，不断探索，不断总结。精准把控胰岛素使用时机，早期联合不同机制药物，有效控糖并减少低血糖及体重增加风险，将使广大患者获益良多。