胰岛素的发现为糖尿病治疗带来革命性变化。自胰岛素规模化生产开始，以及之后用于临床的100多年间，胰岛素制剂的研发应用更迭，在糖尿病管理中发挥着不可替代的重要作用。然而，作为最有效的降糖手段之一，胰岛素治疗依从性却普遍较差。在接受胰岛素治疗的糖尿病患者中，高达1/3依从性不佳[1]。胰岛素为何让人又爱又恨？医生和患者究竟在担心什么？来自全球和中国的调查结果表明，无论医生还是患者，都认为生活受到限制和注射频繁是阻碍胰岛素治疗效果的主要困扰之一。
一、放眼全球：胰岛素不依从现象普遍，其中注射次数频繁是重要原因
一项全球在线调查在来自美国、英国、法国、中国、日本等多个国家的医生和患者中，对胰岛素依从行为及障碍进行了全面调查评估[1]。调查对象包括1250名医生和1530例接受胰岛素治疗的糖尿病患者。结果显示，胰岛素治疗不依从的现象非常普遍，其中注射次数频繁是导致依从性差的一个重要原因。
依从性差现状堪忧
从患者角度，约1/3（33.2%）的患者报告有胰岛素遗漏/不依从行为，过去1个月中平均有3.3天胰岛素遗漏/不依从。从医生角度，大多数（72.5%）医生报告“有些典型患者不按处方使用胰岛素”，这些医生报告的平均每月胰岛素遗漏/不依从天数分别为基础胰岛素4.3天、餐时胰岛素5.7天。
由于对患者和医生采用的调查问题不尽相同，两者报告的不依从率存在差异在情理之中，但从每月不依从天数的差异仍可看出医生反馈的不依从情况更为严重些。这可能与医患双方感受不同有关，也不排除患者存在隐瞒或美化不依从行为的倾向，提示在现实中胰岛素依从性差的情况可能会更严重。
此外，对医生的调查还发现，仅28.9%医生报告他们的患者能成功坚持进行每日的基础胰岛素治疗，提示尽管基础胰岛素使用相对简便，但不依从问题也很严重。
注射频率成为突出问题
患者和医生分别报告了关于胰岛素治疗的各种负面感受，包括每日按时注射、每日注射频率、准备制剂、调整剂量、方案简便性和安全性等各个方面。值得注意的是，无论从患者还是医生角度，都认为胰岛素注射次数频繁以及生活受到限制是最常见的障碍之一（表1）。
表1. 患者和医生对胰岛素治疗的感受
例如，在“患者困难”调查中，59%医生认为注射次数是一大阻力，占比排名第一，高于每日按时注射（54.5%）、按需调整注射时机（57.7%）和遵循专业指导（45.4%）等因素；注射次数也是患者自己报告的第二大阻力因素（23.1%），仅次于每日按时注射（27.6%）。在“不满意”调查中，注射频率是最常报告的因素，无论在医生（43.3%）还是患者（17.6%）中占比均排名第一，高于对注射时间、血糖控制效果、低血糖安全性等因素（表1）。
此外，值得注意的是，从该调查结果也可看出，胰岛素治疗带来的不便可能使得患者生活或工作在一定程度上受制于胰岛素治疗，这也是导致不依从的重要因素之一。例如，57.7%医生认为按需调整注射时机以满足日常需要对于患者而言是个很大的困难；相当比例的医生（32.2%）和患者（15.2%）表达了对于“选择注射时间”的不满意，这些结果反映出人们希望自己的生活受干扰程度能尽量减小，而非受限于治疗。
在被问及建议或愿望时，92.5%患者和91.2%医生明确“希望有一种无须每日注射的胰岛素治疗方法”，摆脱每日注射的烦恼，让生活不再受制于胰岛素，成为医患双方最为强烈的共同意愿。
实际上，关于注射恐惧及注射次数频繁对于胰岛素治疗的负面影响，已得到越来越多研究证据的支持。一项英国研究在胰岛素治疗患者中调查了注射相关焦虑的情况，结果发现，42%患者表示自己对胰岛素注射的恐惧/焦虑随着注射频率的增加而增加[2]。一项系统综述纳入25篇文章，评估2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的障碍，结果显示，从患者角度，注射疼痛和恐惧是主要障碍之一（支持文章数量最多，n=18），其他障碍包括担心副作用（n=12）、不方便（n=10）等，提示减少注射频率将有助于提高患者对于胰岛素治疗的接受程度[3]。
二、中国现状：注射频率是目前注射类降糖治疗的主要障碍和负担
中国调查得出了一致结果。一项中国横断面调查纳入500例患者、200名内分泌医生、100名护士，分别从患者和医疗保健专业人员的角度评估了降糖注射治疗未满足的临床需求[4]。结果显示，注射频率和注射恐惧是降糖注射治疗的主要担忧（图1）。
每天都要注射非常麻烦：
医生和患者的最主要担忧
68.5%内分泌医生和58.0%患者认为“每天都要注射非常麻烦”，无论从患者还是医生角度，这都是对降糖注射治疗的最主要担忧，排名第一。
恐惧注射、害怕针头
从医生角度，这是位列第二的担忧问题（66.5%）；从患者角度，对针头恐惧（37.0%）的担忧程度几乎与担心低血糖（37.4%）相当。
图1. 中国调查：患者和医生对降糖注射治疗的担忧
以上调查提示我们，如果能有办法大大减少注射频率，就能减少频繁注射带来的麻烦与心理负担，患者可能更愿意、也更容易起始和坚持使用胰岛素治疗。而这也正是胰岛素制剂不断革新的方向之一，例如备受期待的胰岛素周制剂。
三、令人期待：100年过去，人类终于可摆脱每日受制于胰岛素的魔咒？
长久以来，临床可用的基础胰岛素均为日制剂，每日注射成为一道难以突破的壁垒。近年来，随着延长胰岛素作用时间的科学技术手段不断进步，胰岛素周制剂的创新研发取得了重大进展。目前在研胰岛素周制剂的技术研发方向主要包括脂肪酸酰化胰岛素[如依柯胰岛素（insulin icodec）]、可结晶片段（Fc）融合胰岛素（如BIF）以及聚乙二醇（PEG）聚合物连接胰岛素（如AB101）等。其中，依柯胰岛素已在包括中国在内的全球多个国家同步递交上市申请，BIF进入2期临床研究，AB101处于临床前研究阶段[5]。
相较于基础胰岛素日制剂，胰岛素周制剂大大减少注射次数，从每周7次注射减少至每周1次注射，从每年注射365次减少至52次，极大减轻治疗负担，更有利于提高治疗依从性和持久性。随着胰岛素周制剂的创新研发，患者将不再每日受制于基础胰岛素的困扰，胰岛素治疗理念也将从“人配合药”向“药配合人”的方向转变，真正实现更为轻松和人性化的治疗模式。让我们共同期待“一周一针”的胰岛素治疗新时代早日到来！
参考文献：
1. Peyrot M, et al. Diabet Med. 2012; 29(5): 682-689.
2. Zambanini A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1999; 46(3): 239-246.
3. Ng CJ, et al. Int J Clin Pract. 2015; 69(10): 1050-1070.
4. Chen T, et al. Clin Ther. 2020; 42(8): 1549-1563.
5. Rosenstock J, Del Prato S. Metabolism. 2022; 126: 154924.
