心血管疾病是2型糖尿病（T2DM）患者的首位死因，因此降糖药物的心血管获益备受重视。葡萄糖激酶激活剂（GKA）是全新机制的“新一类”降糖药物，通过增强葡萄糖激酶（GK）活性来改善血糖稳态自主调节，降糖疗效确切且安全性良好，那么其对于心血管疾病的影响如何呢？临床对此高度关注。

中国香港中文大学陈重娥教授团队开展了一项孟德尔随机化（MR）研究，采用新颖的方法评估了GK激活与心血管疾病之间的关系，发表于Cardiovascular Diabetology杂志（IF 9.3）[1]。在本刊推出的“走近MR系列”文章（上篇）中，我们已经介绍了MR的概念及基本原理，本期将对这篇MR研究进行详细介绍，并特邀首都医科大学附属北京友谊医院袁明霞教授进行精彩点评。

一、新方法、高等级：MR研究成“新宠”

近年来孟德尔随机化（mendelian randomization，MR）的热度越来越高，成为临床科研领域的“新宠儿”。MR是一种基于遗传变异的因果推断方法，被称为“天然RCT”，利用基因型数据来推断某一暴露因素与某种结局之间的因果关联，具有可行性强、可靠性高、节省成本等诸多优势，被广泛用于疾病因果关联研究。目前，MR的循证医学证据等级得到高度认可，其地位仅次于RCT；当RCT不可实施时，MR更被视为最高循证医学证据[2]。

在糖尿病领域，MR相关研究也如雨后春笋般蓬勃发展。MR基于基因变异，前提是要先找到一个合适的基因变异作为工具变量。以GK基因为例，这是目前公认的一个重要糖尿病基因，GK基因失活突变所致葡萄糖激酶功能障碍可导致MODY2糖尿病的发生。GK作为葡萄糖传感器在维持机体葡萄糖稳态中发挥着核心作用，以GK为靶点的降糖对心血管结局的影响如何？与其他机制的降糖相比又有什么不同呢？针对临床感兴趣的以上问题，这项MR研究巧妙利用GK基因变异，对全新机制降糖药GKA与心血管疾病之间的关系进行了推断。下面就来具体看看研究方法及结果是怎样的。

二、研究解析：评估GK激活对心血管疾病风险的影响，为GKA心血管获益提供重要支持

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研究背景：更具经济性的快速评估方法

自2020年3月起，美国食品药品监督管理局（FDA）已停止降糖药上市后必须进行心血管结局研究（CVOT）的强制性要求。然而，关于降糖新药如GKA的心血管获益仍是临床关注的热点问题。相较于CVOT的巨大成本，MR是一种更具经济性的分析工具，可在开展正式CVOT之前快速进行评估。葡萄糖激酶激活剂是作用于GK靶点的全新一类降糖药物，为了解其对心血管疾病风险的潜在影响，研究者利用MR分析评估了GK激活与心血管结局之间的可能因果关联[1]。

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Ⅰ期试验

这是一项双样本MR研究，使用葡萄糖激酶基因内或附近的独立遗传变异，同时在全基因组范围内与糖化血红蛋白（HbA1c）相关（P<5×10-8）作为工具变量来模拟GK激活的效果（图1）。评估了基因介导的GK激活与冠状动脉疾病（CAD；病例122 733例和对照者424 528名）、外周动脉疾病（PAD；病例7098例和对照者206 541名）、卒中（病例40 585例和对照者406 111名）和心力衰竭（HF；病例47 309例和对照者930 014名）风险之间的关联。

比较基因介导的GK激活与基因介导的HbA1c下降对同一心血管结局的影响。使用全基因组关联研究（GWAS）对欧洲人群的结果进行汇总统计，并在东亚人群（Biobank Japan）中重复MR分析作为验证。

图1. 孟德尔随机化（MR）设计原理图.

MR基于3个关键假设：（1）工具变量与暴露因素强烈相关；（2）工具变量仅通过暴露因素来影响结局，而不能与结局直接相关；（3）工具变量与已知的暴露-结局混杂因素无关

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研究结果：GK激活可能带来一定心血管获益，且独立非GK靶点的降糖作用

GK激活与冠状动脉疾病和心衰风险降低相关

主要分析结果显示：

（1）基因模拟的GK激活与CAD风险降低相关：HbA1c每降低1%，CAD风险显著降低62%（OR 0.38，95%CI：0.29~0.51，P=8.77×10-11）；

（2）基因模拟的GK激活与心力衰竭风险降低相关：HbA1c每降低1%，HF风险显著降低46%（OR 0.54，95%CI：0.41~0.73，P=3.55×10-5）。

敏感性分析与主要分析的结果总体一致（图2）。

在亚洲人群的重复分析中验证了GK激活与CAD风险降低显著相关（OR 0.47, 95% CI：0.28-0.80，P=0.005）；HF风险降低的趋势与欧洲人群结果一致，但由于Biobank Japan数据库病例较少而不显著（OR 0.67, 95% CI：0.22~2.08, P=0.493）。

图2. 基因模拟GK激活与心血管疾病之间的关系

GK激活对CAD和HF的保护作用超过了非靶向HbA1c降低作用

那么，GK激活带来的心血管保护作用会不会是HbA1c降低本身所导致的呢？通过与其他基因预测的非靶向HbA1c降低比较发现，虽然基因预测的低HbA1c（非靶向降低HbA1c）也降低了CAD的风险（HbA1c每降低1%，OR为0.76，95% CI：0.58~0.98, P=0.035），但基因模拟GK激活对CAD风险的降低效应大小是非靶向降低HbA1c的两倍（Pdifference=0.0006）。没有观察到基因预测较低的HbA1c和HF之间的因果关系（HbA1c每降低1%，OR 0.97, 95%CI：0.79~1.21, P=0.810）。该结果提示，GK激活对CAD和HF的保护作用超过了非靶向HbA1c的降低作用。

专家点评：MR研究意义及未来展望

袁明霞 教授

首都医科大学附属北京友谊医院

这项研究采用MR方法分析了GK激活与心血管疾病之间的因果关系，结果推断出通过GKA激活GK可能降低CAD和HF风险，而且这种心血管获益可能超越HbA1c降低作用。该研究得出的结论是，与非GK靶向药物相比，以葡萄糖激酶为靶点的降糖药物可能对CAD和HF有更强的保护作用。该结果具有非常重要的临床意义，也为今后设计GKA对心血管保护作用的随机对照研究打下基础并提供思路。

自全球首款GKA多格列艾汀（华堂宁®）于2022年在中国获批上市，糖尿病管理又多了“新一类”降糖药物。多格列艾汀具有不同于现有其他降糖药物的全新作用机制，直击葡萄糖代谢第一步，通过增强GK活性，改善血糖稳态自主调节，其在T2DM患者中的降糖疗效和安全性已得到Ⅲ期临床试验的验证。GKA具有独特的作用机制及作用靶点，其是否能为糖尿病患者带来心血管获益备受临床关注。由于目前FDA已不强制开展CVOT，这项MR研究为此提供了非常重要的证据，结果显示GKA可能降低冠心病和心衰风险，并且这种保护独立于HbA1c降低。

GK激活带来的这种独特心血管保护作用令人欣喜，其背后机制值得进一步探索。在临床研究中多格列艾汀表现出对血糖波动的改善作用，这或许与其心血管获益也存在一定关联。多格列艾汀的Ⅲ期拓展性研究结果显示，多格列艾汀单药治疗显著改善了T2DM患者血糖波动，治疗46周时葡萄糖目标范围内时间（TIR）由基线的59.9%提升至83.7%[3]。而TIR改善与主要心血管不良事件（MACE）风险降低显著相关，TIR每增加10%，MACE风险降低6%[4]。

从设计来看，这项MR研究比较严谨，除主要分析外，还应用不同的MR敏感性方法分析来测试研究结果在不同MR假设下的稳健性，并在欧洲和东亚两个人群中重复进行验证，得出的研究结果可靠性较高。鉴于MR具有较高的循证等级地位，我们也可以认为，GKA的心血管获益获得了这种新型循证医学证据的支持。

然而正如研究者所述，尽管能提供具有显著性的结果和效应方向，但本研究报告的效应估计并不能直接反映GKA治疗对心血管事件的临床效应大小或健康影响。所报道的效应估计接近真实效应的程度，取决于基因介导的GK激活模拟GKA对降低HbA1c的真实效应的程度。也就是说，该MR分析证实了GKA具有一定的心血管保护作用，这是肯定的，但效应大小还有待进一步研究和补充。

对GKA更多临床获益的探索之路仍很漫长，MR分析先行为GKA心血管获益提供了证据，期待今后有更多研究能证实这些发现！

专家简介

袁明霞 教授

主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师，首都医科大学附属北京友谊医院内分泌科主任，首都医科大学内分泌与代谢病学系副主任，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员，北京医学会糖尿病学分会副主任委员，《中国糖尿病杂志》、《国际糖尿病》编委，美国北卡Wake Forest大学糖尿病研究中心访问学者，主持国家自然科学基金、首都卫生发展科研专项、国际糖尿病联盟（IDF）基金资助项目。北京市卫生系统高层次卫生技术人才。

参考文献：

1.Wang K, et al. Cardiovasc Diabetol. 2022 Sep 23; 21(1):192.

2.Arsenault BJ. European Heart Journal. 2022; 43: 4447-4449.

3.Jiao‘e Zeng，et al. Diabetes Obes Metab . 2023 Jun 29. doi: 10.1111/dom.15179.

4.Bergenstal RM, et al. Diabetes Technol Ther. 2023 Jun;25(6):378-383.