作者：孔颖颖 王婷 张杰

单位：首都医科大学附属北京天坛医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 孔颖颖, 王婷, 张杰. 感染相关良性气道狭窄诊治的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(3) : 265-268. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230711-00003.

摘要

良性气道狭窄的处理是介入呼吸病学领域的一大难点，发生机制复杂，药物治疗作用有限。感染参与气道狭窄的发生发展，但临床鲜有关注，且存在一定争议。深入阐明感染与气道狭窄的关系，加强早期防治，可能有助于减轻气道狭窄的形成。因此，本文综述感染相关气道狭窄的表现、发生机制和防治措施，旨在探索治疗良性气道狭窄的新靶点。良性气道狭窄是指各类良性病变导致的狭窄，病因分为先天性和获得性，成人主要为获得性，包括创伤、感染、炎症、良性肿瘤及特发性，可导致患者呼吸困难甚至窒息死亡，介入治疗继发性损伤导致气道反复狭窄，给患者生活及经济带来沉重负担。因此气道狭窄机制研究尤为重要，目前认为包括3个重叠阶段［1］：炎性期、增殖期、成熟期，通常始于（感染或非感染因素导致的）气道黏膜损伤，炎性介质释放。然后成纤维细胞增殖，新鲜肉芽组织形成。最后气道重塑，胶原沉积形成瘢痕狭窄。抗菌、抗炎、抗纤维化可抑制上述过程，以往研究多集中在抗炎、抗增殖药物上，包括糖皮质激素、丝裂霉素C、雷帕霉素等，但效果尚欠，感染亦参与气道狭窄的形成，但临床鲜有关注。

一、原发感染导致气道狭窄

1. 结核分枝杆菌：结核分枝杆菌感染是我国良性气道狭窄的首要病因，40%~60%的气管支气管结核可发展为气道狭窄。主要机制为结核分枝杆菌浸润导致反复炎症反应、成纤维细胞增殖、胶原纤维合成增多和细胞外基质沉积［2］。除众所周知的结核外，非结核分枝杆菌、细菌、真菌、病毒、寄生虫感染也可导致气道狭窄，多为免疫缺陷患者的个案报道。气管镜下表现无特异性，主要有黏膜弥漫肿胀、坏死性假膜阻塞气管、增生结节、溃疡样病变4种［3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16］。2. 非结核分枝杆菌：罕见，可由鸟分枝杆菌［3］引起，镜下为息肉样病变、肿块、结节、伴有支气管狭窄的溃疡性病变。3. 细菌：（1）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）：Yamazaki等［4］报道了1例流感病毒后感染MRSA的患者，弥漫坏死性假膜阻塞气道，经气管切开机械通气，亚胺培南西司他汀钠（10 d）联合万古霉素（16 d）治疗，第28天复查气道黏膜已愈合。有学者认为MRSA外泌酶中的表皮细胞分化抑制剂，通过ADP-核糖化修饰Rho，抑制上皮细胞迁移导致伤口愈合延迟，进而气道狭窄［5］。（2）耐甲氧西林表皮葡萄球菌［6］：镜下见气管壁增厚，气管黏膜多发白色丘疹及脓性渗出物，抗感染及气管切开后好转。（3）铜绿假单胞菌［7］：镜下可见坏死性假膜阻塞、黏膜息肉样增生致管腔狭窄，环丙沙星+哌拉西林他唑巴坦或头孢吡肟治疗后，狭窄明显减轻。（4）棒状芽孢杆菌［8］可致软组织、软骨广泛坏死，除抗感染外，可选择气管切开、蒙哥马利T管或气道支架。（5）巴西诺卡菌［9］致气管脓肿，气管前壁及软骨环软化、塌陷，除磺胺甲噁唑/甲氧苄啶治疗外，如脓肿位于气管上段，可超声引导下经胸骨上窝行脓肿穿刺，如脓肿位于气管中下段，因骨骼遮挡无法引导穿刺，可采取EBUS-TBNA、TBNA针抽吸脓液，或放置气管支架。4. 真菌：（1）曲霉相对常见，也有毛霉［10］的报道，治疗为静脉注射两性霉素B脂质体联合吸入两性霉素及口服泊沙康唑。初期需频繁内镜下清除坏死、球囊扩张及冷冻维持管腔通畅，病程早期应避免置入支架（有可能将真菌引入深层黏膜），一旦感染控制数周，球囊扩张仍无法解决狭窄时可考虑支架。内科治疗失败、血管侵入导致大咯血、肿块阻塞气道无法通气时，需考虑外科手术。（2）马尔尼菲青霉菌［11］引起大量嗜中性粒细胞积聚和蛋白水解酶释放，组织溶解、化脓、坏死和纤维增生。镜下见黏膜充血肿胀、管腔弥漫增生性不规则结节，白色肿块、菜花样坏死灶、气道塌陷、狭窄，与结核相似。治疗为全身静脉注射两性霉素B和口服伊曲康唑，可在此基础上雾化两性霉素B脂质体。（3）隐球菌［12］镜下可见气管壁外生性肿块，抗真菌治疗反应慢，严重者需置入支架治疗。5. 病毒：（1）新型冠状病毒［13, 14］浸润可导致气管狭窄：近期报道的2例患者均于新冠感染后2个月出现气管狭窄（前期无插管、无气管切开史），活检病理为核仁突出的多核合胞细胞，伴淋巴细胞浸润（为病毒导致的特征性改变）。导致狭窄的机制有：氧合指数下降气管黏膜缺氧损伤；高凝状态致气管黏膜微血管损伤坏死；气管上皮内病毒高度复制，削弱黏膜屏障；全身激素可能导致黏膜萎缩，影响气管壁损伤的正常愈合。1例经反复球囊扩张效果欠佳，后续行外科手术切除［13］。另1例经8.5 mm硬镜扩张后呼吸困难明显改善，远期疗效正在随访中［14］。（2）巨细胞病毒［15］可表现为支气管内息肉样病变、外生性肿块，也可表现为黏膜水肿和溃疡、肉芽组织形成。6. 寄生虫：极为罕见，有水蛭［16］、利什曼原虫［17］，镜下可见黏膜息肉样肉芽组织。

二、气道损伤后继发感染

1. 细菌参与气道狭窄形成：气管插管或气管切开多在紧急情况下进行，无法对口咽部严格消毒，不可避免把定植在口咽部的细菌带到呼吸道，且气道损伤后抵抗力减低，微生物生态失调，细菌滋生，气道感染继而狭窄［18］。ICU中气管插管3~8 h可使气道内菌群定植、细菌生物膜形成［19］。Mazhar等［20］研究表明气管狭窄者狭窄段细菌数量显著增加，细菌超载参与黏膜炎症反应及随之而来的瘢痕狭窄。早期国外动物研究［21］发现兔气管损伤后，接种金黄色葡萄球菌组气管狭窄程度（85%）远远重于未接种细菌组（63.8%），而预防性抗生素组狭窄程度为50.8%，证实细菌感染可加重气管狭窄。国内动物实验亦得出相同结论［22］。因此推测细菌感染可能参与损伤后狭窄的发生发展［23, 24］，可能的机制有：（1）细菌菌体结构如脂多糖，或死亡后的分解代谢产物作为抗原，激活局部抗原呈递细胞，促进炎症因子TNF-α、TGF-β1等的合成释放，气道炎症反应失调、纤维化重塑［25］。（2）促进结缔组织生长因子表达，气管软骨纤维黏连蛋白及Ⅰ型前胶原蛋白呈过度表达趋势［20］。气道支架、T管置入与插管和气管切开类似，干扰纤毛清除功能，局部黏液滞留，微生物定植，最常见的是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌［26］，定植和感染通常有密切关系，在植入支架的患者中，气管狭窄合并细菌感染的发生率高达35.7%［27］。但狭窄似乎与多数微生物定植无关，而与特定微生物感染有关。Schmäl等［28］发现金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌与支架植入术后肉芽组织形成显著相关。另有研究［29］发现铜绿假单胞菌定植与T管置入术后肉芽组织形成有关。然而，应谨慎解读上述结果，应用培养的方法识别微生物，可能有微生物未被检测到。此外，培养是在肉芽组织已经存在的情况下获得的，且样本量很小，微生物与肉芽组织形成之间的因果关系无法确定，究竟是感染导致肉芽组织，还是肉芽组织导致梗阻和随后的感染尚不清楚。为解决这一反向因果关系，研究者们通过多变量分析确定支架术后感染是随后肉芽组织形成的危险因素［29, 30, 31］。然而，并非所有患者在感染时均接受了支气管镜检查，在感染时是否已经存在肉芽组织未知。因此，微生物对肉芽组织形成的影响仍无明确结论。未来需使用宏基因组测序等更先进的方法和结构化采样进行精心设计的前瞻性研究，以确定微生物是否在损伤后狭窄中发挥作用［31］。2. 抗感染在损伤后狭窄中的作用：有学者认为微生物定植与感染无关，气道损伤后无需抗感染治疗［32］，也有学者［33, 34, 35］认为抗感染可减少介入损伤后肉芽组织形成，但主要为个案报道和小规模动物试验。用药途径涉及三种：一为静脉给药，在气管损伤后炎症期和增殖期静脉滴注青霉素或克林霉素［36］。二为口服给药，（1）红霉素：可通过抗菌、抗炎、免疫调节及抗纤维化等多种方式改善气道损伤后狭窄。①抑制磷酸肌肽3激酶/蛋白激酶B通路，上调HDAC2的表达［37］，抑制TGF-β1、IL-8、VEGF水平，抑制肉芽增生。②下调Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表达，抑制组织过度修复［38］。小剂量红霉素（13.6 mg/kg）灌胃可抑制兔气管损伤后肉芽增生［39］，效果优于青霉素［40］。（2）磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（SMZ/TMP）：Gross等［41］描述了4例气管损伤患者（尚未形成瘢痕狭窄），肉芽组织培养为金黄色葡萄球菌，单用SMZ/TMP、或联合万古霉素、或联合左氧氟沙星10~14 d后，气道狭窄改善，无需介入治疗。（3）阿莫西林克拉维酸+环丙沙星［33］可减少T管置入后肉芽组织形成；阿莫西林克拉维酸联合氧氟沙星亦有效［28］。研究者建议如患者在置入T管后形成肉芽组织，应口服上述抗生素2个月以上。长期留置T管或T管取出后，口服上述抗生素2~3周［33］。（4）氟氯西林钠和盐酸环丙沙星：喉气管重建术后1周（伤口愈合活跃阶段）给药，可减少铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，预防肉芽组织形成［26］。三为局部给药，但因局部用药对全身血药浓度的影响、是否会诱导细菌耐药未得到充分研究；还存在药物停留时间较短、扩散至非病变部位，以及气管镜下抽吸或患者咳嗽等原因造成药物损失等不足，因此，局部用药尚未推广至感染导致气道狭窄的治疗。关于抗感染疗程，因气管切开和（或）气管插管患者多有入住ICU经历，致病菌耐药程度高；其次，当细菌黏附在硅胶导管表面生长时，金黄色葡萄球菌对四环素、苄青霉素和万古霉素的敏感性降低了2~10倍［28］；再次，临床中患者接受介入治疗到气道黏膜修复历时约3~6 周，因此短期全身抗菌治疗无效。国内报道良性气道狭窄患者介入治疗后，抗感染1个月以上，待狭窄处黏膜修复基本正常后改为雾化布地奈德+阿米卡星治疗，可使6个月内气道再狭窄率明显下降［42, 43, 44］。但长疗程与目前规范存在冲突，将抗生素掺入气管插管、支架或T管是降低气管狭窄率的一种新尝试。抗菌涂层气管插管［45］、银纳米粒子覆膜气管支架［46］、万古霉素涂层气管支架［27］、抗菌药物包被的气管T管［47］，在兔气管狭窄模型中，可抑制炎症反应和胶原沉积来减少肉芽组织生长。

三、展望

综上所述，感染参与气道狭窄形成，但既往研究年代久远、样本量小，观察时间短，关键证据少，多为基于培养的回顾性研究，未来的临床研究应以无偏倚的方式调查微生物的存在。基础研究方面亟待前瞻性、大样本的动物试验，证实感染在气道狭窄发生发展中的作用、验证预防性抗感染是否可抑制气管损伤后狭窄的形成，为提高良性气道狭窄的防治提供新思路。参考文献（略）