引言
2型糖尿病（T2DM）全球负担沉重，尤其相当比例患者多病共存，进一步加大管理难度。以胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型降糖药受到国内外指南大力推荐，并在临床得到广泛应用。在技术创新驱动下，GLP-1RA已迎来周制剂时代，其中司美格鲁肽以优异的疗效和安全性受到广大临床医生和患者的青睐。
为了让中国医生更全面了解这一药物，游刃有余地用于T2DM患者，使之实现更优获益，本刊特邀EASD前主席、意大利比萨大学Stefano Del Prato教授与北京协和医院于淼教授连线对话。两位专家从心血管结局试验（CVOT）到GLP-1RA具体应用展开热烈探讨，分享各自临床经验。本文先从CVOT角度介绍GLP-1RA的治疗获益和适用人群。
一、意外之喜：为证实降糖新药心血管安全性而设计的CVOT，相继取得心血管获益
随着循证证据不断积累，糖尿病治疗理念逐渐从“以降糖为中心”向“以改善心肾结局为中心”转变，而CVOT是主要驱动因素。于淼教授提到，T2DM与心血管疾病（CVD）关系密切且普遍共存。3B研究显示，3/4的T2DM患者合并高血压和/或血脂异常[1]。糖尿病患者发生CVD风险增加2~4倍，而CVD是其主要死因[2]。UKPDS、DCCT、ADVANCE、ACCORD等里程碑式研究[3-6]观察到强化控糖的微血管获益，但大血管获益存在争议。2007年发表的罗格列酮荟萃分析成为CVOT的“导火索”，该药显著增加T2DM患者心肌梗死风险达43%[7]。随后，FDA和EMA政策发生变化，要求开展CVOT。
Del Prato教授介绍，FDA希望确保用于糖尿病的任何新药心血管结局都是安全的，这是根据特定治疗对主要心血管不良事件（MACE）风险比（HR）的影响来定义的。因此，药物临床开发过程中要收集所有心血管事件，并计算与其他降糖药物相比的MACE HR，若显示优效甚至非劣效，但95%CI上限<1.3，可获批上市，无需开展上市后CVOT；若显示非劣效，但95%CI上限处于1.3~1.8，上市后需补做CVOT；若95%CI上限>1.8，则该药将不被批准[8,9]。为了尽可能多收集心血管事件，CVOT主要招募心血管高危或已发生心血管事件的T2DM人群[8,10]。
两位专家均肯定CVOT的重要价值，其提供了有别于真实世界研究的重要信息。最初DPP-4i的CVOT显示心血管影响中性，但随后公布的GLP-1RA和SGLT2i的CVOT相继证实心血管获益，T2DM治疗策略和格局随之改变。
二、同中有异：GLP-1RA心血管获益有别于SGLT2i，不同GLP-1RA MACE获益亦不一致
GLP-1RA和SGLT2i的心血管获益及其差异
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Del Prato教授分享了其团队的荟萃分析结果，与安慰剂组相比，GLP-1RA组的3点MACE及其组分的发生风险均显著下降，全因死亡、心衰住院、肾脏复合结局（含大量蛋白尿）的发生风险也显著下降（图1）[11]。近日刚刚公布的FLOW研究结果显示，中位随访3.4年期间，与安慰剂相比，司美格鲁肽使T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者首发肾脏复合事件（eGFR自基线持续下降≥50%、eGFR持续<15 ml/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗、肾脏相关或心血管原因死亡）风险显著降低24%[12]。所以，GLP-1RA被大量研究证实具有心血管和肾脏获益。
图1. GLP-1RA的MACE及其组分以及心肾获益
SGLT2i的EMPA-REG OUTCOME研究最先公布结果，并被随后所有SGLT2i的CVOT所证实，它们对肾脏复合结局和心衰住院的影响一致，对MACE和心血管死亡的影响略有差异[13-16]。所以，现在有更好方法治疗T2DM，GLP-1RA和SGLT2i除了有效降糖，还能显著降低CKD及心血管事件风险。
于淼教授分析，EMPA-REG OUTCOME研究中，心衰住院两条曲线在1个月内出现分离[17]，表明SGLT2i起效快，不完全由抗动脉粥样硬化所致，而是存在作用更快的机制如血液动力学或能量代谢。SGLT2i主要影响心衰相关终点（心衰住院和/或心血管死亡）和肾病进展，被指南推荐用于T2DM合并心衰或其风险以及CKD患者[18]。
于淼教授
对于GLP-1RA，LEADER研究显示心血管死亡两条曲线在18个月左右分离[19]，这是类似他汀的抗动脉粥样硬化典型效果。这意味着，GLP-1RA应该用于有ASCVD如心肌梗死或卒中的T2DM患者[18]。GLP-1RA可以干预ASCVD病理生理全程，从内皮功能障碍到血小板聚集。
因此，SGLT2i与GLP-1RA均可改变心血管和肾脏结局，两者有差异，但作用互补。
并非所有GLP-1RA均有MACE获益，药物暴露或为重要驱动因素
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Del Prato教授表示，不同GLP-1RA的作用持续时间及起源分子不同。既往有分析发现，GLP-1RA药物暴露越高，MACE风险降低越多（图2）[20]。AMPLITUDE-O试验直接评估不同剂量（4 mg或6 mg）efpeglenatide对结局的影响，其发现与前述研究一致[21]。
图2. GLP-1RA暴露时间比例与MACE风险的关系
Del Prato教授
这些观察结果提示，临床中进行GLP-1RA治疗时，应选择作用持续时间较长的药物，且尽可能使用最大耐受剂量，以充分发挥其心血管保护作用。
于淼教授提到，efpeglenatide是一种基于exendin-4的GLP-1RA，AMPLITUDE-O研究证实其MACE获益[21]。因此，“人源性与GLP-1RA心血管获益有关”的观点不成立。在AMPLITUDE-O试验中，无论MACE还是扩展MACE均存在剂量依赖效应[20]。SUSTAIN 6试验使用0.5 mg和1 mg的司美格鲁肽，两种剂量亦有差异趋势[22]。所以，GLP-1RA治疗获益应该是剂量依赖性的。
于淼教授
在我看来，人群特征差异可能是不同GLP-1RA结局差异的驱动因素，药物暴露是另一原因。
三、基于CVOT证据和指南推荐，GLP-1RA用于T2DM合并ASCVD或其高危患者获益显著
哪些人群从GLP-1RA治疗获益？看CVOT入组患者特征和国内外指南推荐
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Del Prato教授强调，从GLP-1RA CVOT招募人群来看，有心血管病史和心血管高危的T2DM患者从GLP-1RA治疗中获益最多，且受到指南推荐。其中，2022版ADA/EASD共识[23]对于已确诊CVD或有心血管高危证据的T2DM患者，建议使用经证实有CVD获益的GLP-1RA或SGLT2i。合并ASCVD者，推荐优先使用GLP-1RA。2024版ADA指南[24]和2020版CDS指南[25]同样如此推荐。
于淼教授回顾指南变化始于2018年，ADA/EASD共识[26]将T2DM患者分层为有或无ASCVD或CKD人群，推荐有获益证据的治疗策略用于二级预防；进一步，基于REWIND等研究证据，推荐在合并多重心血管风险因素的人群中应用有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i。各指南的变迁都是基于CVOT等循证证据，故比较类似，均推荐先对患者进行心肾风险分层，对高风险者优先推荐有心肾硬终点获益证据的治疗策略。
司美格鲁肽心血管获益显著：降糖同时改善多种心血管风险因素
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Del Prato教授
我不赞同‘以血糖为中心向以心肾结局为中心转变’的说法，二者不能分开而论，需统一看待。虽然血糖控制改善并不意味着可以解释所有心血管获益，但在某种程度上可能对药物的直接心血管获益有帮助。要考虑高血糖是代谢综合征的一部分，这很重要。
Del Prato教授介绍，司美格鲁肽在降糖和减重方面是最有效的GLP-1RA之一[27]。SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽强效降糖，HbA1c降幅高达1.8%[28-35]（图3）。
图3. SUSTAIN系列研究：司美格鲁肽强效降糖，HbA1c降幅高达1.8%
他认为，即使在改善心血管风险方面，血糖控制也起到作用。有研究发现，HbA1c水平与心血管风险具有很强相关性，HbA1c降幅越大，心血管风险越低。这并不意味着血糖控制的改善可以解释所有心血管获益，但在某种程度上可能对药物的直接心血管获益有帮助。因此，很重要的是要考虑高血糖是代谢综合征的一部分。T2DM诊断以血糖为基础，但其也与许多代谢改变有关，如肥胖或超重、高血压、血脂异常、炎症等，这就需要同时针对多种心血管风险因素的降糖治疗。而司美格鲁肽除了强效降糖，还可显著改善多种心血管代谢风险因素，包括有效减重、降低收缩压、改善血脂谱及缩减腰围[36]。
Del Prato教授
司美格鲁肽治疗是一种全面策略。T2DM并非单一高血糖状态，而是综合代谢异常，需从不同角度管理，GLP-1RA则提供了很好的机会。
于淼教授指出，ADA/EASD共识[23]对于不合并ASCVD或其高危因素、CKD或心衰的T2DM患者，推荐降糖和减重“双管齐下”策略，表明血糖控制很重要。GLP-1RA符合ADA/EASD共识要求，无论是否有心血管和肾脏风险的T2DM人群均适用。GLP-1RA在降糖疗效显著的同时，可有效管理体重，特别是可减少内脏脂肪，减轻胰岛素抵抗。
于淼教授
我们提到了GLP-1RA的代谢效应，也有来自司美格鲁肽CVOT的可靠数据，不仅有注射剂型的SUSTAIN 6试验[22]（图4）和SELECT试验[37]，也有口服剂型的PIONEER 6试验[38]，均显示出心血管安全性和获益。
图4. SUSTAIN 6：司美格鲁肽显著降低MACE风险，心血管获益明确
四、结语
正如Del Prato教授所讲，我们很幸运FDA要求开展CVOT，否则可能不会意识到新型降糖药为T2DM患者真正带来什么。GLP-1RA心血管获益明确，基于CVOT证据和指南推荐，其可用于T2DM合并ASCVD或其高危患者。而GLP-1RA周制剂司美格鲁肽亦积累了SUSTAIN系列研究等坚实证据，展现出多重治疗获益。
落实到具体临床实践，如何评估患者心血管风险？需筛查哪些指标？GLP-1RA到底该如何安全和规范应用，才能使患者更好获益？下期内容将详细讲解，敬请期待！
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专家简介
Stefano Del Prato 教授
意大利比萨大学糖尿病科主任，比萨大学医学院内分泌和代谢病学退休教授，比萨圣安娜高等研究学院跨学科研究中心副教授。
研究兴趣：糖尿病，尤其2型糖尿病和胰岛素抵抗综合征的病理生理学和治疗。
EASD/EFSD前主席，意大利糖尿病学会前主席、现名誉主席，2011年迪拜世界糖尿病大会科学委员会主席，欧洲糖尿病论坛主席。担任众多国际糖尿病和代谢期刊的审稿人和编委会成员，在国际期刊上发表文章540余篇。
曾获多项荣誉，包括意大利糖尿病学会科学事业塞尔索奖、秘鲁利马秘鲁大学荣誉教授、印度马德拉斯糖尿病研究基金会第十届终身贡献演说奖、意大利共和国指挥官。欧洲科学院成员。
于淼 教授
北京协和医院内分泌科主任医师、教授、博士生导师，北京协和医院药物临床试验伦理委员会委员。
主要研究方向：糖尿病及其并发症的分子病理机制，单基因糖代谢异常疾病的分子遗传学及个体化诊疗。
主要社会兼职：中华医学会糖尿病学分会委员、代谢性大血管疾病学组副组长，中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长，中国研究型医院学会糖尿病专业委员会常委，中国初级卫生保健基金会内分泌专委会副主委，中国医疗保健国际交流促进会减重与代谢外科分会副主委，中国医疗保健国际交流促进会老年健康分会委员，国家药品监督管理局药物审评专家。
Diabetes, Obesity and Metabolism、《中国糖尿病杂志》《国际内分泌代谢杂志》编委。
