名古屋大学的研究人员发现了一种心脏特异性酶 ALPK2，它可以通过激活心肌纤维中的 TPM1 来预防心脏僵硬。HFpEF 是一种无法治愈的心力衰竭，全球日益关注，药物治疗选择有限。通过研究小鼠，研究人员发现低 ALPK2 水平会削弱心脏放松，而高 ALPK2 表达会增加 TPM1 磷酸化，可能可以预防 HFpEF。ALPK2 过表达还可以抑制舒张功能障碍并改善肺重量（心力衰竭标志物）。目前只有两种用于治疗 HFpEF 的药物，ALPK2/TPM1 调节通路为未来的治疗发展提供了一个有希望的目标。图片来源：2024 美国实验生物学会联合会 (FASEB)
研究人员发现，心脏特异性酶 ALPK2 可以通过激活心肌纤维中的 TPM1 来预防 HFpEF。
名古屋大学医学院心脏病学系的研究人员 Tatsuya Yoshida、Mikito Takefuji 和 Toyoaki Murohara发现了一种在心脏中特异性表达的酶 α-激酶 2 (ALPK2)。他们的研究表明，ALPK2 通过激活心肌纤维中的 TPM1 基因在预防心脏僵硬方面发挥着至关重要的作用。这一发现使 ALPK2 成为治疗心力衰竭，尤其是射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 的一个有希望的治疗靶点。
心力衰竭是全球日益严重的健康问题，HFpEF 因其有限的治疗选择和高死亡率而成为一种特别具有挑战性的疾病。当心脏在充盈阶段难以正常放松时，就会发生 HFpEF，导致血流不足以满足身体的需求。鉴于对有效疗法的迫切需求，ALPK2 可能代表着解决这种危及生命的疾病的重大突破。
蛋白质磷酸化过程对于调节身体的各种功能至关重要，包括心脏泵血的能力。该过程由一种称为蛋白激酶的酶控制，这种酶将磷酸基团添加到目标蛋白质上的特定氨基酸上。这种修饰会改变蛋白质的结构，导致其活性和与其他分子的相互作用发生变化。酶活性的中断是心脏僵硬的关键原因。
研究 ALPK2 在心脏功能中的作用研究小组研究了 518 种蛋白激酶的基因表达，发现 ALPK2 是一种心脏特异性激酶。为了了解其作用，他们将缺乏产生这种酶的基因的小鼠与具有极高水平的该基因的小鼠进行了比较，结果发现 ALPK2 非常丰富。
水平较低的小鼠表现出与衰老相关的心脏放松和充血能力的减弱。另一方面，ALPK2 过度表达的小鼠氨基酸原肌球蛋白 1 (TPM1) 的磷酸化增加，而 TPM1 是心脏收缩的主要调节剂。由于 HFpEF 患者的 TPM1 减少，因此 TPM1 磷酸化的增加可能对该疾病具有保护作用。
“ALPK2 过表达抑制了舒张功能障碍的进展。此外，它还改善了肺重量，而肺重量通常被用作心力衰竭的指标，”Yoshida 总结道：“由于药物治疗选择有限，HFpEF 正日益成为全球关注的问题。目前，只有两种药物可用于治疗 HFpEF：SGLT2 抑制剂和 ARNI。ALPK2/TPM1 调节轴可能为 HFpEF 提供独特的治疗靶点，从而允许未来开发针对 ALPK2 的新治疗方案。”
参考文献：“ALPK2 可预防心力衰竭中的心脏舒张功能障碍，并保留射血分数”，作者：Tatsuya Yoshida、Satoya Yoshida、Kohei Inukai、Katsuhiro Kato、Yoshimitsu Yura、Tomoki Hattori、Kentaro Taki、Atsushi Enomoto、Koji Ohashi、Takahiro Okumura、Noriyuki Ouchi，河濑春也、尼娜·韦特舒雷克、斯特凡Offermanns、Toyoaki Murohara 和 Mikito Takefuji，2024 年 11 月 18 日，FASEB 期刊。DOI：10.1096/fj.202402103R
来源：名古屋大学
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