加文研究所的一项开创性研究发现了人类基因组中的 50,000 多个 i-motif，揭示了它们在基因调控中的重要作用以及在癌症治疗发展中的潜力。
对DNA隐藏结构的创新研究可能为包括癌症在内的疾病的治疗和诊断开辟新的方法。
加文研究所的研究人员首次公布了人类基因组中超过 50,000 个 i-motif 的综合图谱，这些结构不同于经典的双螺旋结构，可能在基因调控和疾病中发挥关键作用。这些发现凸显了 i-motif 在开发新疗法方面的潜力，特别是在针对与癌症相关的基因方面。
揭开 DNA i-Motifs 的神秘面纱DNA 以其双螺旋形状而闻名。但加文医学研究所的研究人员发现，人类基因组还含有超过 50,000 个不寻常的“结”状 DNA 结构，称为 i-motif。
8 月 29 日在《EMBO 杂志》上发表的是这些独特 DNA 结构的第一张综合图谱，揭示了它们在与疾病有关的基因调控中的潜在作用。
在 2018 年的一项具有里程碑意义的研究中，加文大学的科学家首次利用他们开发的一种新抗体工具直接可视化活体人类细胞内的 i-motif，该工具可识别并附着在 i-motif 上。当前的研究以这些发现为基础，利用这种抗体来识别整个基因组中的 i-motif 位置。
DNA 双螺旋结构中突出的结状 i 基序结构已被定位在人类基因组的 50,000 个位置上，集中在关键功能区域，包括控制基因活动的区域。图源：加文研究所
“在这项研究中，我们在人类基因组中定位了超过 50,000 个 i-motif 位点，这些位点出现在我们研究的所有三种细胞类型中，”资深作者、加文大学抗体治疗实验室负责人兼靶向治疗中心主任 Daniel Christ 教授指出：“对于曾经被认为在细胞中存在争议的 DNA 结构来说，这是一个非常高的数字。我们的研究结果证实，i-motif 不仅仅是实验室的奇观，而且广泛存在——并且可能在基因组功能中发挥关键作用。”
i-Motifs 在基因调控中的关键作用I 基序是一种不同于标志性双螺旋形状的 DNA 结构。当同一 DNA 链上的胞嘧啶字母相互配对时，就会形成 I 基序，从而形成从双螺旋中伸出的四链扭曲结构。
研究人员发现，i-motif 并非随机分散，而是集中在基因组的关键功能区域，包括控制基因活动的区域。
“我们发现 i-motif 与在细胞周期特定时期高度活跃的基因相关。这表明它们在调节基因活性方面发挥着动态作用。”抗体治疗实验室研究员、该研究的第一作者克里斯蒂安·戴维·佩纳·马丁内斯 (Cristian David Peña Martinez) 说道：“我们还发现 i-基序在致癌基因的启动子区域形成，例如MYC致癌基因，它编码了癌症最臭名昭著的‘无药可治’靶标之一。这为通过 i-基序结构靶向与疾病相关的基因提供了一个令人兴奋的机会。”
加文医学研究所的克里斯蒂安·戴维·佩纳·马丁内斯 (Cristian David Pena Martinez)、副教授萨拉·库默菲尔德 (Sarah Kummerfeld) 和丹尼尔·克里斯特 (Daniel Christ) 教授。图源：加文研究所
i-Motifs 的治疗潜力“i-基序广泛存在于这些与难治性癌症有关的‘圣杯’序列附近，这为新的诊断和治疗方法开辟了新的可能性。我们有可能设计出针对 i-基序来影响基因表达的药物，从而扩大目前的治疗选择。”Garvan 首席科学官兼研究合著者 Sarah Kummerfeld 副教授说。
Christ 教授补充说，i-motif 的绘制只能归功于 Garvan 在抗体开发和基因组学方面世界领先的专业知识。“这项研究是基础研究和技术创新如何结合起来实现范式转变发现的一个例子。”
参考文献：“人类基因组 DNA 中广泛散布着 i-motif 结构”，2024 年 8 月 29 日，EMBO 杂志。DOI：10.1038/s44318-024-00210-5
Daniel Christ 教授是悉尼新南威尔士大学医学与健康学院圣文森特临床学院的兼职教授。Sarah Kummerfeld 副教授是悉尼新南威尔士大学医学与健康学院圣文森特临床学院的兼职副教授。
此项研究得到了澳大利亚国家卫生和医学研究委员会的资助。
来源：加文医学研究所
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