一，卡博替尼相关介绍
卡博替尼是由美国Exelixis生物制药公司研发的一款抗肿瘤药物，具有广谱和多个抑制肿瘤细胞靶点的特点。卡博替尼抑制肿瘤细胞靶点包括：抗血管生成VEGFR1-3、肺癌原发和继发耐药性相关的C-met、多种实体瘤相关的RET、肺腺癌相关的ROS1、多种实体瘤相关的NTRK，以及TRKB、TIE-2、KIT、FLT-3、TAM，以及（AXL、TYRO3和ME）等等。一般的抗肿瘤药物的抑制的靶点只有1-3个，而卡博替尼的靶点多达9个以上，可谓是独占鳌头，因此也被称为靶向药中的“万金油”。
目前，卡博替尼在甲状腺癌、肾癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肠癌等多种实体瘤中取得了显著的疗效，并且在骨转移患者中也表现出了很强的治疗效果。
二、卡博替尼的靶点介绍
卡博替尼是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制多个与肿瘤生长、血管生成和转移相关的靶点，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等。这些靶点在不同的癌症中具有不同的作用，下面将分别介绍。
①MET：MET是一种受体酪氨酸激酶，能够结合其配体HGF（肝细胞生长因子），激活多种信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、血管生成和抗凋亡。MET的过度表达或激活在多种癌症中发现，如肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌等。MET也是一种耐药相关基因，其突变或扩增可以导致对EGFR或ALK抑制剂的耐药。卡博替尼能够有效抑制MET的激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移。
②VEGFR1/2/3：VEGFR是一种受体酪氨酸激酶，能够结合其配体VEGF（血管内皮生长因子），激活多种信号通路，促进肿瘤的血管生成和血管渗透。VEGFR的过度表达或激活在多种癌症中发现，如肾癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌等。VEGFR也是一种耐药相关基因，其突变或扩增可以导致对其他靶向药物的耐药。卡博替尼能够有效抑制VEGFR1/2/3的激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤的血管生成和血管渗透。
③ROS1：ROS1是一种受体酪氨酸激酶，能够通过基因重排与其他基因融合，形成具有恶性转化能力的融合蛋白，激活多种信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和抗凋亡。ROS1的重排在多种癌症中发现，如非小细胞肺癌、胆管癌、胃癌、卵巢癌等。ROS1也是一种耐药相关基因，其突变或扩增可以导致对其他靶向药物的耐药。卡博替尼能够有效抑制ROS1的激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移。
④RET：RET是一种受体酪氨酸激酶，能够通过基因重排或点突变与其他基因融合或激活，形成具有恶性转化能力的融合蛋白或突变蛋白，激活多种信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和抗凋亡。RET的重排或突变在多种癌症中发现，如甲状腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。RET也是一种耐药相关基因，其突变或扩增可以导致对其他靶向药物的耐药。卡博替尼能够有效抑制RET的激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移。
⑤AXL：AXL是一种受体酪氨酸激酶，能够结合其配体GAS6（生长抑制特异性基因6），激活多种信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、血管生成、抗凋亡和免疫逃逸。AXL的过度表达或激活在多种癌症中发现，如肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌等。AXL也是一种耐药相关基因，其突变或扩增可以导致对其他靶向药物的耐药。卡博替尼能够有效抑制AXL的激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移和免疫逃逸。
⑥NTRK：NTRK是一种受体酪氨酸激酶，能够通过基因重排与其他基因融合，形成具有恶性转化能力的融合蛋白，激活多种信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和抗凋亡。NTRK的重排在多种癌症中发现，如肺癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、婴儿纤维肉瘤等。NTRK也是一种耐药相关基因，其突变或扩增可以导致对其他靶向药物的耐药。卡博替尼能够有效抑制NTRK的激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移。
⑦KIT：KIT是一种受体酪氨酸激酶，能够结合其配体SCF（干细胞因子），激活多种信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和抗凋亡。KIT的过度表达或激活在多种癌症中发现，如胃肠道间质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌等。KIT也是一种耐药相关基因，其突变或扩增可以导致对其他靶向药物的耐药。卡博替尼能够有效抑制KIT的激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移。
三、卡博替尼的临床数据
卡博替尼已经获得FDA批准用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌、索坦治疗失败的晚期肾癌和前线抗VEGF靶向治疗后进展且放射性碘难治的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。此外，卡博替尼还在多种癌症中展示了良好的临床效果，如肝癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。下面将对卡博替尼的临床数据进行简要介绍。
②肾癌：卡博替尼在一项III期临床试验中，与埃维若利相比，显著延长了索坦治疗失败的晚期肾癌患者的PFS，中位PFS分别为7.4个月和3.8个月，风险比为0.51。卡博替尼的总体有效率为21%，埃维若利组为4%。卡博替尼的主要不良反应包括腹泻、疲劳、食欲减退、高血压、口腔溃疡、呕吐、蛋白尿、体重减轻、皮疹等。
③分化型甲状腺癌：卡博替尼在一项III期临床试验中，与安慰剂相比，显著延长了前线抗VEGF靶向治疗后进展且放射性碘难治的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌患者的PFS，中位PFS分别为10.8个月和1.9个月，风险比为0.22。卡博替尼的总体有效率为15%，安慰剂组为2%。卡博替尼的主要不良反应包括腹泻、疲劳、食欲减退、高血压、口腔溃疡、呕吐、蛋白尿、体重减轻、皮疹等。
④肝癌：卡博替尼在一项III期临床试验中，与安慰剂相比，显著延长了索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者的总生存期（OS），中位OS分别为10.2个月和8个月，风险比为0.76。卡博替尼的总体有效率为4%，安慰剂组为1%。卡博替尼的主要不良反应包括腹泻、疲劳、食欲减退、高血压、口腔溃疡、呕吐、蛋白尿、体重减轻、皮疹等。
⑤非小细胞肺癌：卡博替尼在一项II期临床试验中，与西妥昔单抗相比，显著延长了晚期肺癌患者的PFS，中位PFS分别为8.2个月和5.6个月，风险比为0.69。卡博替尼的总体有效率为20%，西妥昔单抗组为9%。卡博替尼的主要不良反应包括腹泻、疲劳、食欲减退、高血压、口腔溃疡、呕吐、蛋白尿、体重减轻、皮疹等。
⑥晚期软组织肉瘤：患者的PFS，中位PFS分别为5.6个月和3个月，风险比为0.52。卡博替尼的总体有效率为12%，达卡巴嗪组为0%。卡博替尼的主要不良反应包括腹泻、疲劳、食欲减退、高血压、口腔溃疡、呕吐、蛋白尿、体重减轻、皮疹等。
⑦前列腺癌：卡博替尼在一项II期临床试验中，与安慰剂相比，未能显著延长了去势抵抗性前列腺癌患者的OS，中位OS分别为11个月和9.8个月，风险比为0.90。卡博替尼的总体有效率为5%，安慰剂组为2%。卡博替尼的主要不良反应包括腹泻、疲劳、食欲减退、高血压、口腔溃疡、呕吐、蛋白尿、体重减轻、皮疹等。
⑧乳腺癌：卡博替尼在一项II期临床试验中，与安罗替尼相比，未能显著延长了HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS，中位PFS分别为4.8个月和5.7个月，风险比为1.08。卡博替尼的总体有效率为18%，安罗替尼组为26%。卡博替尼的主要不良反应包括腹泻、疲劳、食欲减退、高血压、口腔溃疡、呕吐、蛋白尿、体重减轻、皮疹等。
⑩肠癌：卡博替尼在一项II期临床试验中，与安慰剂相比，显著延长了晚期结直肠癌患者的PFS，中位PFS分别为4.2个月和1.5个月，风险比为0.29。卡博替尼的总体有效率为20%，安慰剂组为2%。卡博替尼的主要不良反应包括腹泻、疲劳、食欲减退、高血压、口腔溃
四，卡博替尼的【药品简要说明】
中文名称：卡博替尼
英文名称：Cabozantinib
研发代号：XL184
MTC规格：20mg、80mg（胶囊）
RCC规格：20mg、40mg、60mg（片剂）
生产厂家：美国Exelixis
中国上市：美国Exelixis生产的未在国内获批上市，但国内先声药业、齐鲁制药、江苏豪森都递交的苹果酸卡博替尼的3类仿制药上市申请
医保价格：未在国内上市，未纳入医保，不能医保报销
【适应症】1、进展的、不能切除的局部晚期或转移的髓性甲状腺癌；2、索坦治疗失败的晚期肾癌；3、伴有C-met扩增的晚期非小细胞肺癌患者；4、多吉美耐药后的肝癌患者；5、发生骨转移的晚期前列腺癌患者。
【服用方法】1、口服，空腹服用，避免与食物同服，服用卡博替尼前至少2小时和后至少1小时不要进食；2、整粒吞服，不要碾碎卡博替尼片剂；
3、服用期间，不要摄取已知可抑制细胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或营养添加剂。
【推荐用量】
1、甲状腺髓样癌：每次140mg，每日一次，轻度及中度肝损伤患者起始剂量为80mg
2、肾癌、肝癌、肺癌：每次60mg，每日一次
3、骨转移：每次40mg
4、联合PD-1：每次40或60mg，每日一次。
如出现不良反应，应及时调整剂量或停药。
【药物相互作用】
服用卡博替尼时，应避免使用以下药物：
1、强效CYP3A4抑制剂
包括但不限于：酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，印地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑。
2、强效CYP3A4诱导剂
包括但不限于：地塞米松，苯妥英，卡马西平,利福平，利福布丁，利福喷丁，苯巴比妥，圣约翰草。
【不良反应/副作用】
①疲劳、情绪低落、皮肤干燥、头发稀疏、出汗减少、体重增加、面部浮肿、对寒冷的温度更敏感；
②胃痛、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、便秘；
③口腔或喉咙疼痛、发红、肿胀或疼痛；
④说话困难，口味变化；
⑤感冒症状如鼻塞、打喷嚏、喉咙痛、咳嗽；
⑥皮疹；
⑦肌肉、骨骼和关节疼痛；
⑧反常的肝功能测试或其他血液测试；
⑨失重；
⑩头发颜色变浅。
在治疗过程中，应密切关注患者的副作用情况，并根据需要采取相应的对症治疗措施。
【注意事项】
①血栓形成事件：对心肌梗死，脑梗死，或其他严重动脉血栓栓塞事件终止卡博替尼。
②伤口并发症：对裂开或需要医学干预并发症不给予卡博替尼。
③高血压：有规律地监视血压，对高血压危象终止卡博替尼。
④颌骨骨坏死：终止卡博替尼。
⑤掌足红肿综合征(PPES)：中断卡博替尼，或减低卡博替尼剂量。
⑥蛋白尿：监视尿蛋白，对肾病综合征终止卡博替尼。
⑦可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止卡博替尼。
⑧胚胎胎儿毒性：卡博替尼可致胎儿危害，建议妇女卡博替尼对胎儿潜在风险。
⑨出血：近期有出血史禁用卡博替尼。
⑩腹泻：严重腹泻当终止使用卡博替尼。
⑪肝毒性：与纳武利尤单抗联用可增强肝毒性。
⑫低钙血症：严重的低钙血症需要停用卡博替尼。
【不良反应及处理方式】
1. 腹泻 对症处理：可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
2.恶心、呕吐，对症处理：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。
3.便秘：对症处理：可以服用车前子草纤维素、杜秘克。
4.口腔溃疡：对症处理：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服维生素C和维生素B2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部溃疡可用溃疡散。
5. 鼻衄（鼻出血） 对症处理：可服用安络血（肾上腺色腙片）、抗血纤溶芳酸（PAMBA）。
6.胸闷、心悸、呼吸困难
对症处理：这是卡博替尼心脏毒性的表现。可服用心脏保护剂预防，例如辅酶Q10。
7.手足综合征，对症处理：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。
8.消化道出血，对症处理：如出现消化道出血，呕血，鲜血便或黑便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
五，卡博替尼制药厂分析
孟加拉制药厂：优势：孟加拉制药行业近年来发展迅速，拥有成本优势和劳动力资源。该国的制药厂通常专注于生产廉价的仿制药，并在本国市场和一些国际市场上有一定竞争力。挑战：孟加拉制药行业的发展仍受到质量控制、技术水平和知识产权保护等方面的限制，同时也需要进一步提升其在国际市场上的声誉和竞争力。
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