胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）除了降糖疗效非常高，还能有效降低体重，部分兼具心血管和肾脏获益，被国内外最新糖尿病指南一致推荐为2型糖尿病（T2DM）治疗的优选降糖药。司美格鲁肽片是首个制备成功的口服肽类GLP-1RA，已在美国、欧盟以及中国等国家和地区获批上市，用于治疗T2DM患者。
PIONEER 11研究是一项以中国人群为主（占比75%）的多国多中心、随机、双盲、平行分组Ⅲ期试验，也是司美格鲁肽片的中国注册临床研究之一。PIONEER 11预先设定的中国人群亚组分析已正式发表[1]，评价司美格鲁肽片（3 mg、7 mg和14 mg）治疗26周在生活方式干预不佳的中国T2DM人群中的有效性和安全性。本刊邀请北京大学第三医院内分泌科张瀶曦博士解读这项最新研究。
张瀶曦
女，博士，北京大学第三医院内分泌科主治医师。2018年毕业于清华大学，获医学博士学位。2018年至今工作于北京大学第三医院内分泌科。发表中英文论文10余篇。主持国家自然科学青年基金项目1项、中国内分泌代谢英才项目1项。
一、背景和目的
我国糖尿病患病率持续上升，其中肥胖和超重人群糖尿病患病率显著增加。合理的T2DM治疗策略应该是综合性的，包括血糖、血压、血脂和体重控制等。GLP-1RA类药物强效降糖、减重，部分兼具心血管和肾脏获益，在糖尿病治疗中发挥重要作用。2025版美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》和中华医学会糖尿病学分会（CDS）《中国糖尿病防治指南（2024版）》一致推荐，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高风险的T2DM患者，应优先使用具有心血管获益的GLP-1RA；对于未合并ASCVD或其高风险患者，如伴超重/肥胖，GLP-1RA也被推荐为优选药物以实现体重管理目标[2,3]。
既往GLP-1RA药物均为多肽注射制剂，多肽类物质容易被蛋白酶降解而无法口服吸收，借助“SNAC吸收促进剂”技术，司美格鲁肽片成为首个制备成功的口服剂型GLP-1RA。PIONEER系列临床研究是司美格鲁肽片全球多中心Ⅲ期试验，其中PIONEER 11研究以中国人群为主，本研究根据PIONEER 11临床研究方案预先设定的中国人群亚组分析，评价司美格鲁肽片（3 mg、7 mg、14 mg）治疗26周在饮食和运动控制后血糖仍未达标的中国T2DM人群中的有效性和安全性。
二、对象和方法
PIONEER 11研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、4个平行分组、多国多中心的Ⅲ期临床研究[4]，包含4周导入期、26周治疗期以及5周安全随访期（图1）。
图1. PIONEER 11研究试验设计
预设中国亚组人群占总例数的3/4，在中国，PIONEER 11研究在共计40家研究中心招募T2DM患者。中国受试者的主要入选标准为年龄≥18岁（中国台湾≥20岁），筛选时HbA1c 7.0%~10.0%，随机化时HbA1c 7.0%~9.5%；排除筛选前60天内接受过任何治疗糖尿病或肥胖适应证的药物（筛选前接受不超过14天的短期胰岛素治疗除外），或估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/min/1.73m2。
受试者按照1:1:1:1的比例随机分配到司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg和安慰剂组，每日1次，共26周。主要终点为治疗26周时HbA1c相对基线的变化，确证性次要终点为治疗26周时体重自基线的变化。
三、研究结果
本研究共纳入390例中国T2DM患者，男性占68.2%，各组受试者在人口学特征和临床特征方面分布均衡。基线时平均年龄约为51岁，T2DM病程1.8年，HbA1c 7.9%，体重指数（BMI）26.5 kg/m2，63.9%受试者的BMI>25 kg/m2。
有效性分析
HbA1c的比较
经过26周治疗，司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg组HbA1c相对基线的变化分别为-1.1%、-1.6%、-1.6%，安慰剂组则为0.0%（图2A）。与安慰剂组相比，司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg组的HbA1c估计治疗差异（ETD）分别为-1.2%（95%CI：-1.4~-0.9）、-1.7%（95%CI：-1.9~-1.4）和-1.6%（95%CI：-1.9~-1.4）；司美格鲁肽片所有剂量组的HbA1c降幅显著大于安慰剂组，差异均有统计学意义（均P<0.001，图2B）。
HbA1c达标率的比较
第26周时，司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg组及安慰剂组HbA1c<7.0%的受试者比例分别为71.3%、92.3%、81.9%和25.0%，司美格鲁肽片各剂量组与安慰剂组的估计比值比均具有统计学意义（均P<0.001，图2C）。
图2. 司美格鲁肽片和安慰剂降低HbA1c有效性的比较
体重的比较
经过26周治疗，司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg组体重相对基线的估计变化分别为-0.7 kg、-1.9 kg和-2.6 kg，安慰剂组则为-0.7 kg（图3A）。司美格鲁肽片7 mg和14 mg组的体重降幅显著大于安慰剂组[7 mg组：ETD -1.2 kg（95%CI：-2.1~-0.4），P=0.006；14 mg组：ETD -1.9 kg（95%CI：-2.8~-1.0），P<0.001，图3B]。
图3. 司美格鲁肽片和安慰剂降低体重有效性的比较
其他有效性终点的比较
26周时空腹血糖、7点自我血糖监测和腰围相对基线的变化、体重下降≥5%的受试者比例以及两种复合达标的受试者比例（达到HbA1c<7.0%且无严重或血糖确证的症状性低血糖或体重增加，以及达到HbA1c降低≥1%且体重减轻≥3%）等方面，均显示司美格鲁肽片所有剂量组优于安慰剂组（3 mg组的体重下降≥5%的受试者比例、3 mg和7 mg 组的腰围降幅除外）。此外，司美格鲁肽片7 mg和14 mg组总胆固醇降幅显著大于安慰剂组，14 mg组低密度脂蛋白胆固醇降幅显著大于安慰剂组。
安全性分析
与安慰剂相比，司美格鲁肽片在中国人群中应用总体安全且具有良好的耐受性，因不良事件（AE）终止治疗的比例低于5%，且司美格鲁肽片各剂量组与安慰剂组相似。最常见的AE为胃肠道反应，主要为腹泻（司美格鲁肽片组3.1%~12.5%，安慰剂组2.0%）和恶心（司美格鲁肽片组3.1%~6.3%，安慰剂组2.0%），绝大多数为轻度，且呈一过性。试验中司美格鲁肽片各剂量组及安慰剂组均未发生严重或血糖确证的症状性低血糖事件。
四、讨论与结论
PIONEER 11中国人群与PIONEER 11整体研究人群在HbA1c有效性方面相当[4]。与全球多中心PIONEER 1研究中仅接受饮食和运动控制的T2DM患者人群[以白人为主（75%）]相比，司美格鲁肽片在PIONEER 11中国人群中的总体有效性结果相似，在降低HbA1c方面有更多获益（PIONEER 1研究中3 mg、7 mg、14 mg治疗26周HbA1c ETD分别为-0.7%、-1.2%和-1.4%），这可能与东亚人群T2DM主要由β细胞功能障碍而非肥胖和胰岛素抵抗驱动有关[5,6]，且与PIONEER 11中国患者病程更短也可能有关（3.5年 vs. 1.8年）。在PIONEER 11中国人群中，司美格鲁肽片7 mg和14 mg组体重下降幅度大于安慰剂，具有临床意义的体重减轻≥5%的受试者比例也高于安慰剂组，与PIONEER 1研究结果相似[5]，其他血糖代谢及体重疗效数据（包括血脂等）也支持司美格鲁肽片有效性优于安慰剂。
本项研究样本基线特征可以反映仅接受饮食和运动干预血糖控制不佳的中国T2DM患者的一般人口学和临床情况，结果可外推至临床实践。同时，本项研究所有剂量组受试者治疗完成率和试验完成率均高于80%，试验完成质量高，有效性和安全性数据可信度高。
研究结论
对于仅接受饮食和运动血糖控制不佳的中国T2DM患者，司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg均能有效改善血糖，且7 mg、14 mg剂量能有效降低体重，整体耐受性良好，安全性特征与全球研究人群一致。该研究支持司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg在生活方式干预不佳中国T2DM患者中的临床应用。
参考文献：
1. 王卫庆, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(11): 932-940.
2. ADA. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352.
3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
4. Wang W, et al. Diabetogia. 2024; 67(9): 1783-1799.
5. Aroda VR, et al. Diabetes Care. 2019; 42(9): 1724-1732.
6. Seino Y, et al. J Diabetes Investig. 2016; 7(Suppl 1): 102-109.
