肌萎缩侧索硬化症（简称ALS），也被称为渐冻症，是一种影响运动神经元的神经退行性疾病。这些神经元负责控制肌肉的收缩，随着疾病的进展，患者会逐渐失去肌肉控制能力，导致严重的肌肉萎缩和瘫痪。目前，ALS的治疗手段有限，还无法根治疾病。值得庆幸的是，一篇关于NAD+前体的新科学研究显示，NAD+前体补充剂可对运动神经元发挥保护作用，为渐冻症的治疗提供了新的希望。

最近，一项发表在《Antioxid Redox Signal》杂志上的研究探讨了NAD+前体——烟酰胺单核苷酸（NMN）对ALS模型中运动神经元的影响。研究人员发现，NMN可以直接作用于运动神经元。其主要表现为：NMN的补充不仅增加了运动神经元的突起复杂性和生存能力，而且还能够预防由于营养因子剥夺引起的神经元死亡。

研究团队使用了培养的诱导多能干细胞（ipsC）所衍生的人类健康运动神经元，以及从两种ALS小鼠模型（①过表达野生型TDp-43小鼠；②具有ALS相关突变体hSOD1693A的小鼠）中分离出的运动神经元，来探索NMN补充剂对ALS的潜在影响。其中，TDP-43和hSOD1693A都是与ALS病理密切相关的蛋白质。

研究显示

NMN增加运动神经元的突起复杂性

研究显示，NMN处理对hSOD1 G93A运动神经元产生了显著影响。经过48小时的处理后，hSOD1 G93A运动神经元中硫醇反应探针的强度增加了约71%；同时其形态也发生了变化，神经突的总长度和神经元过程的复杂性都有所增加。这对于ALS患者来说尤为重要，因为在ALS中，运动神经元的突起会逐渐退化，导致肌肉控制能力的丧失。

图1.NMN对神经具有保护作用

NMN提高神经元生存率

研究显示，当NMN的浓度是2mM时，对于那些缺乏营养因子的神经元，它们的存活率会明显增加。如果降低NMN的浓度到1mM，虽然它仍然有保护作用，但是效果就不如2mM那么好了。当NMN的浓度进一步降低到0.1mM时，它就无法再保护神经元了。所以，在缺乏营养因子的条件下，运动神经元会经历死亡，NMN的补充一定程度上能够预防这种死亡。

图2.NMN可防止在营养因子剥夺情况下发生的细胞死亡

NMN增强抗氧化防御

在NMN对从携带SOD1基因(SOD1 D90A)突变的ALS患者的诱导多能干细胞(iPSCs)分化的人类运动神经元影响评估中，NMN处理增加了ipsc衍生的人类运动神经元中的谷胱甘肽含量。谷胱甘肽是一种强大的抗氧化剂，能够中和导致细胞损伤的自由基。这一点对于抵御由SOD1突变引起的氧化应激至关重要。

图3.NMN处理提高NAD+和总谷胱甘肽水平，并增加表达神经元过程的复杂性

NMN调节TDP-43的细胞定位

在过表达TDP-43的情况下，TDP-43更多地定位在细胞质中，而不是细胞核中。但当这些神经元被NMN处理后，TDP-43更多地回到细胞核中。在另外的实验TDP-43的一种磷酸化形式（pS409/410 TDP-43）的亚细胞定位观察中，结果同样如此。TDP-43的异常定位与ALS的病理过程有关，因此NMN可能通过恢复TDP-43的正常功能来保护神经元。

图4.NMN处理增加磷酸化的TDP-43核定位

总结

该研究发现NMN可能是一个治疗ALS的新方法。它可以直接作用于运动神经元，增加神经元过程的生长和复杂性，防止营养因子剥夺引起的死亡。不论是来自培养的ipsc衍生的人类运动神经元、还是来自两种ALS小鼠模型的运动神经元，无论是否涉及TDP-43的病理变化，补充NMN都能起到保护作用。这意味着NMN的神经保护作用不仅用于家族性ALS病例，还可以用于那些有TDP-43病理变化的散发性ALS病例。

参考文献：

[1] Hamilton HL, Akther M, Anis S, Colwell CB, Vargas MR, Pehar M. NAD+ precursor supplementation modulates neurite complexity and survival in motor neurons from ALS models. Antioxid Redox Signal. 2024 Mar 19.

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