接《罕见病（1）：跟幼年特发性关节炎混淆的COPA综合征》
病理生理机制COPA 综合征是一种常染色体显性遗传性遗传，由于 1 号染色体上 COPA 基因突变所致。
COPA 基因编码 coatomer 亚基 α，即外壳蛋白复合物 I（COPI）的一个亚基。COPI 是一种载体复合物，参与蛋白质从高尔基体到内质网的逆行转运。这是相对于蛋白质合成和分泌的正常流动的逆行，它限制了干扰素基因（STING）蛋白质刺激物（STING）的内质网积累。而 STING 是检测细胞内脱氧核糖核酸（DNA）病毒的关键分子。COPA 的缺乏导致过量的 STING 信号传导，从而导致 I 型干扰素（IFN）的异常产生。并最终诱发了相关疾病。
2015 年最初发现：认为 COPA 基因突变都是编码 COPA 蛋白的 N 末端结构域的 WD40 结构域的外显子中的错义突变所致。WD40 结构域的 WD5 和 WD6 重复序列中的四个突变与该疾病相关，包括：Arg233 His、Asp243 Gly、Glu241Lys 和 Lys230Asn[1] 。
2024 年的最新研究，还发现 COPA 的C 末端结构域（CTD）中的 3 个杂合突变（p.C1013S，p.R1058C 和 p.R1142X）也可以引起 COPA 综合征[2]。
COPA C 末端结构域的突变通过 COPI 功能障碍损害细胞内转运，并导致几种促炎信号通路的协同激活。来源:参考 2。
值得注意的是，并不是所有 COPA 基因突变都会带来疾病。而且，同样的基因改变，为什么疾病的严重程度各不相同？这其实也没有搞清楚原因。
COPA 基因的两端改变都可以引起 COPA 综合征。来源:参考 2。
临床特征目前发现，所有 WD40 结构域突变的 COPA 综合征病人都有弥漫性肺实质疾病（DPLD）。
而 C 末端结构域（CTD）突变的 COPA 综合征患者则未必----目前发现的 6 例里有 2 例没有。
DPLD 的表现形式有：
1）肺囊肿；
2）滤泡性细支气管炎；
3）弥漫性肺泡出血。
COPA 综合征的肺改变。来源:参考 3。
但是，哪怕有 DPLD，病人也未必有主观的肺部症状；比如咳嗽、咳血、呼吸困难；有些病人仅仅表现为疲乏。
起始发病时，以关节炎起病的患者也很常见。在经历 10 年-20 年最终发现有 DPLD；那么，2024 年发现的 CTD 突变的 COPA 患者是否观察时间不够久，从而没能发现有 DPLD？
值得注意的是，关节炎起病的病人里相当部分有高滴度的类风湿因子、抗 CCP 抗体。这就带来一个问题：幼年或者青少年关节炎起病的被诊断类风湿关节炎的病人里有多少其实是 COPA 综合征？我们是否漏诊了很多 COPA 综合征病人，把他们误以为是类风湿关节炎？
肾脏受累也是常见的。病人往往表现为肺肾共同受累。由于有 ANCA、ANA 阳性，不少病人会被误诊为 ANCA 血管炎，或者 SLE。
说到底，青少年发病的血管炎、SLE 样病人里，有多少被我们误诊？
同时，必须提到 2024 年新发现的 CTD 突变的 COPA 病人。他们中有视神经脊髓炎、复杂性局部疼痛综合征、关节痛/骨痛（累及腿、膝关节、胸腰椎、臀部、双手）等等。有些孩子还因为皮疹、腹痛等误诊为 IgA 血管炎（国内旧称过敏性紫癜）。其中复杂性局部疼痛综合征的孩子还反复发热。
总结来说，由于 COPA 综合征患者有类风湿因子、抗 CCP 抗体、抗核抗体、ANCA 等自身抗体阳性，所以它可以被误诊为常见的经典风湿病。
目前看，患者的早年起病（≤12 岁），容易有肺、关节、肾脏受损；以及有疾病家族史是其共同特征。
笔者的一些思考COPA 综合征是一个很好的观察经典自身免疫性疾病的窗口。比如，为什么超 80% 的 COPA 综合征病人有抗核抗体阳性，有些病人的抗核抗体滴度测得 1：1280 的高滴度 [3]。除抗核抗体外，其他抗体（ANCA、类风湿因子、抗 CCP 抗体）等都有发现。
虽然用干扰素可以解释这些，但显然还不足以完全解释。进一步深入研究这个窗口，可以让我们对自身抗体与疾病的发生有更好的理解。
参考资料：
1，Tsui JL, Estrada OA, Deng Z, et al. Analysis of pulmonary features and treatment approaches in the COPA syndrome. ERJ Open Res 2018; 4.
2，Selket Delafontaine，Isabelle Meyts，et al. Heterozygous mutations in the C-terminal domain of COPA underlie a complex autoinflammatory syndrome . J Clin Invest 2024 Jan 4;134(4):e163604. doi: 10.1172/JCI163604.
3，Timothy J. Vece, Levi B. Watkinet al. Copa Syndrome: A Novel Autosomal Dominant Immune Dysregulatory Disease . J Clin Immunol. 2016 May; 36(4): 377–387.
