初始急性期治疗
对于急性丛集性头痛发作，建议初始治疗采用氧疗。如果氧疗无效或不可用，曲坦类药物(如皮下注射舒马普坦)也是有效的初始治疗，并且对一些无禁忌证的患者来说更方便。
氧疗
虽然对照试验的证据有限，但目前认为氧疗中止丛集性头痛安全有效。
对于一些患者，即使疼痛强度处于最大值，氧疗也可能完全有效，而对其他病例氧疗可能并非完全有效。证据显示一些过度吸氧的患者可能出现发作频率增加，因此应避免在短期内重复或频繁吸氧。
患者坐直，通过非再呼吸面罩给予100%的氧，流量至少为12L/min。应持续吸氧15分钟以预防复发，但吸氧5分钟后疼痛就可能减退。如果以标准流量给氧无效，采用更高的氧流量(高达15L/min)有时可能有效。从实际角度来看，较低流量无效时增加流量是合理的做法，因为更高流量不会增加副作用的风险。使用带供需阀的面罩可能增强氧疗效果。
氧疗通常安全且无副作用。然而，严重慢性阻塞性肺疾病患者不应接受吸氧治疗，因为其具有发生严重高碳酸血症和二氧化碳(CO2)麻醉的风险。
与常压氧疗不同，高压氧疗尚未广泛应用，且只有少数研究评估了其顿挫治疗丛集性头痛的效用。
曲坦类药物
随机、双盲、安慰剂对照试验已确定，曲坦类药物(尤其是舒马普坦及佐米曲普坦)对丛集性头痛的急性治疗有效。
●鼻内舒马普坦对急性丛集性头痛有效。
●佐米曲普坦鼻内给药是另一种有效的治疗选择。
●一项安慰剂对照试验发现，口服10mg佐米曲普坦在30分钟内对急性发作性(而非慢性)丛集性头痛有轻度疗效。
用法用量和不良反应
由于早期治疗可能更有效，所以应在头痛开始时立即使用曲坦类药物。在皮肤和皮下组织有适当厚度的区域(例如，腹部、大腿和上臂)皮下注射舒马普坦。应轮换注射部位以减少局部反应的风险。
皮下注射3mg舒马普坦对某些患者有效；最大单次剂量为6mg。虽然皮下注射舒马普坦的药品说明书指出，可按需在1小时或之后重复给药，但最好不早于首次给药后2小时，因为丛集性头痛的发作频率通常为一日2-6次。重复给药的剂量强度(mg)通常与初始剂量相同。皮下注射舒马普坦的推荐最大累积剂量为24小时12mg，但一些频发头痛的患者可能需要更高剂量，见下文。
鼻内曲坦类药物用于头痛侧对侧鼻内，因为丛集性头痛和其他TACs患者在头痛同侧常有鼻溢或鼻塞。根据需要可在≥2小时重复1剂。
尽管曲坦类药物的耐受性通常较好，但存在一些令人不适的副作用，包括非缺血性胸痛及远端感觉异常。对于缺血性心血管疾病或脑卒中、变异型心绞痛或未控制的动脉性高血压患者，仍推荐避免使用曲坦类药物。对于有危险因素但没有已知冠状动脉性心脏病的患者，谨慎的做法是在医疗监督下给予首剂曲坦类药物。
由于可能发生不良反应(包括药物过度使用性头痛)，一些专家(及药品说明书)推荐舒马普坦6mg皮下注射应限制在24小时内不超过2剂，舒马普坦20mg鼻内给药在24小时内也不超过2剂(40mg)。然而，丛集性头痛的发作频率可能超过一日2次，强调需要早期开始预防性药物治疗。在预防性药物起效之前，患者可能需要每日使用2剂以上曲坦类药物，应为患者开具这些药物。在丛集性头痛中，重复使用曲坦类药物出现快速耐受似乎很少见。
其他急性期治疗
若初始治疗不耐受或无效，建议采用其他药物，如利多卡因、麦角类或奥曲肽。根据患者的危险因素和合并症选择用药。
利多卡因
小型研究提示，利多卡因经鼻给药至少在1/3的患者中有效，但获益程度较小。
在疼痛同侧经鼻给予利多卡因(1mL，4%的外用溶液)。头应为仰伸45°并朝症状侧旋转30°-40°。利多卡因鼻喷雾剂尚未在美国市售，但可由配药药房制备。
麦角类
自20世纪40年代，口服麦角胺就已用于治疗丛集性头痛发作。根据临床经验，在发作极早期就开始口服麦角胺可能有效，但缺乏现代试验。麦角胺有2mg舌下片剂。初始剂量为2mg，可每30分钟重复1次，一日最大剂量为6mg，一周最大剂量为10mg。
DHE的给药形式为静脉快速给药1mg，可在1小时时重复给予，24小时最大剂量为3mg。通常将剂量限制为一周6mg，但接受DHE重复静脉给药方案的住院患者有时会超出该剂量。由于恶心是常见的副作用，DHE通常与止吐药(如，甲氧氯普胺、异丙嗪、氯丙嗪或多潘立酮)同时给予。
因为麦角类可能会诱发高张性子宫收缩和血管痉挛/血管收缩，而这些情况可能对胎儿产生不良影响，所以妊娠期禁用麦角类。麦角胺和DHE不应用于前24小时内用过曲坦类药物的患者，否则可能导致动脉痉挛。
奥曲肽
奥曲肽可能对急性丛集性头痛有效。虽然目前尚未直接比较奥曲肽与曲坦类药物，但研究的结果表明，就有效率和达到最初缓解的时间而言，奥曲肽的疗效不如舒马普坦皮下注射6mg和舒马普坦经鼻内给药20mg。
