2025年2月11日，美国FDA批准了生物制药公司SpringWorks研发的激酶抑制剂GOMEKLI(mirdametinib)，用于患有1型神经纤维瘤病(NF1)且有不适于完全切除的症状性丛状神经纤维瘤(PN)的成人和2岁及以上的儿科患者。这是首个获批用于治疗成人和儿童1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）的药物，其在欧盟的上市申请也正在审查中，预计将于2025年获得审查结果。
NF1是最常见的神经纤维瘤病，是一种罕见遗传疾病，由NF1基因突变引起，该基因编码MAPK通路的关键抑制因子。其临床表现可能很复杂，表现为多个器官系统的多种症状。这些症状可能包括皮肤色素异常、肿瘤生长、骨骼畸形和神经系统并发症。患者有罹患PN的风险。
PN是沿着外周神经鞘生长的肿瘤，可引起剧烈疼痛、损伤和毁容，通常在患者生命的前20年内被诊断出来，具有侵袭性，并伴有临床显著的发病率，通常在儿童时期生长得更快。由于肿瘤沿神经呈浸润性生长模式，手术切除这些肿瘤可能具有挑战性，并可能导致永久性神经损伤和畸形。高达约85%的丛状神经纤维瘤被认为不适合完全切除。
GOMEKLI的作用机制Mirdametinib是丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MEK1/2)的抑制剂。MEK1/2蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节剂。在体外，mirdametinib抑制MEK1和MEK2的激酶活性以及ERK的下游磷酸化。在NF1小鼠模型中，口服mirdametinib可抑制ERK磷酸化并缩小神经纤维瘤肿瘤体积和增殖。
该批准基于评估了GOMEKLI疗效的ReNeu研究(NCT03962543)。这是一项多中心、单组研究，纳入了114名≥2岁且有症状、无法手术的NF1-PN患者。无法手术的PN被定义为无法通过手术完全切除，否则可能因以下原因导致严重发病的PN：包裹或靠近重要结构、侵袭性或PN的高血管分布。
共有58名成年患者和56名儿科患者接受了GOMEKLI治疗。患者在每个28天周期的前21天每天两次口服GOMEKLI 2mg/m²，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效结果指标是经确认的总缓解率(ORR)，定义为完全缓解（目标PN消失）或部分缓解（PN体积减少≥20%）的患者百分比。根据神经纤维瘤病和神经鞘瘤病(REiNS)的疗效评估标准，采用体积磁共振成像(MRI)分析，通过盲法独立中心审查(BICR)对疗效进行评估，并在24周期治疗阶段的2至6个月内的后续肿瘤评估中进行确认。次要疗效结果指标是获得确认缓解的患者的缓解持续时间。
结果显示，GOMEKLI治疗可产生强劲的ORR、肿瘤体积显著缩小以及可控的安全性。成年患者和儿科患者的确认总缓解率分别为41%和52%，缓解持续时间≥12个月的患者分别有88%和90%，≥24个月的患者分别有50%和48%。此外，成年患者组出现缓解的中位时间为7.8个月（范围：4个月至19个月），在儿科组中为7.9个月(范围：4.1个月至18.8个月)。
整个研究人群中报告了一些不良反应，最常见的治疗出现的不良反应(>25%)是痤疮样皮炎、腹泻、恶心和呕吐。成人和儿科患者分别有16%和25%出现了3级或更高级别的不良反应。但总体而言，安全性分析表明不良反应情况均可控。
参考来源：‘FDA approves mirdametinib for adult and pediatric patients with neurofibromatosis type 1 who have symptomatic plexiform neurofibromas not amenable to complete resection’，新闻稿。美国FDA；2025年2月11日发布。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。
