原子力显微镜图像显示乙肝 DNA 处于自然状态（左图），放大后显示感染期间它如何缠绕人类组蛋白（右图）。研究小组确定，为了制造关键蛋白质，乙肝病毒的 DNA 需要组织成这些 DNA-组蛋白复合物。研究表明，防止这种情况发生可能成为治疗这种致命疾病的新方法。图片来源：纪念斯隆凯特琳癌症中心
科学家发现了一种使用抗癌药物阻止乙肝感染的方法，为新的治疗方法带来了希望。
纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK)、威尔康奈尔医学院和洛克菲勒大学的研究人员发现了乙肝病毒(HBV) 的一个关键弱点，揭示了该病毒如何在肝细胞中建立感染。他们的研究结果于 2 月 20 日发表在《细胞》杂志上，可能为新疗法铺平道路。
在实验室实验中，研究小组利用一种已在癌症临床试验中的化合物成功阻止了乙肝病毒感染人类肝细胞。这一发现为进一步的动物模型研究和潜在的药物开发奠定了基础。
Yael David 博士。图片来源：纪念斯隆凯特琳癌症中心
乙肝是一种肝脏感染，影响着全球近 5% 的人口。它会对肝细胞造成长期损害，是导致肝癌的主要原因之一。据世界卫生组织统计，全球有超过2.5 亿人患有慢性 HBV 感染，该病毒每年导致超过 100 万人死亡，是全球第二大致命感染。
这项研究由 MSK 的化学生物学家 Yael David 博士领导，与威尔康奈尔医学院的肝病学家和病毒学家 Robert Schwartz 医学博士、哲学博士以及洛克菲勒大学的 合作。
David 博士说：“这个项目源于我们对病毒染色体的外观和功能的根本兴趣，并最终导致我们对病毒感染如何在人体细胞中建立的意外发现。”
研究第一作者 Nicholas Prescott 博士在 David 实验室进行了这项研究，并将其作为自己的毕业论文。“这是一个很好的例子，说明投资‘基础科学’和研究基本生物学问题如何打开医学进步的大门，”他说：“我一直以为我所研究的问题几十年后可能会被人们在论文中引用，因为他们想出了某种疾病的治疗方法。我从来没有想到自己会领导一个项目，为治疗乙肝等全球性祸害找到如此强大的药物候选者。”
Nicholas Prescott 博士。图片来源：纪念斯隆凯特琳癌症中心
生物学悖论激发合作这项研究始于一次偶然的会面和一个长期存在的悖论。
Schwartz 博士是威尔康奈尔医学院胃肠病学和肝病学系的医学副教授，大约六年前，在威尔康奈尔生理学、生物物理学和系统生物学研究生院教员的一次休假中，他认识了David 博士，他们都在威尔康奈尔医学院任职。
“从表面上看，我们的研究项目似乎没有重叠，”David 博士说：“他研究乙肝，而我的实验室专注于了解基因表达如何通过表观遗传学过程进行调节。然而，令我着迷的是，像乙肝这样的病毒劫持了表观遗传机制，甚至使用人类 DNA 包装蛋白来调节它们的活性。”
不久之后，当时还是三院化学生物学博士项目的博士生的 Prescott 博士准备在 MSK 斯隆凯特琳研究所的 David 实验室工作一段时间。David 博士说：“他对病原体表观遗传调控的兴趣让我立即认为 HBV 是他探索的理想模型系统。”
研究人员所感兴趣的谜团的核心在于一种关键的病毒基因，该基因编码一种称为 X 的蛋白质。这种蛋白质对于 HBV 在宿主细胞中建立有效的感染和其病毒基因的表达至关重要。然而，X基因本身是在病毒基因组内编码的。
Robert Schwartz 博士。图片来源：威尔康奈尔医学院
“这引出了一个经典的先有鸡还是先有蛋的问题，几十年来这个问题一直困扰着科学家，”David 博士说：“病毒如何产生足够的X蛋白来驱动病毒基因表达并建立感染？”
此外，编码蛋白质 X 的基因被认为是病毒的致癌基因，也就是导致疾病发展为癌症的基因，Prescott 博士补充道。这是因为蛋白质 X 会降解宿主体内与DNA修复有关的蛋白质。这不仅会阻止宿主抑制蛋白质 X 的活性，而且受感染的细胞也更有可能积累 DNA 错误，这些错误会在数年甚至数十年内累积，从而导致癌症的发展。
现有乙肝治疗面临的挑战“治疗乙肝的主要挑战之一是，现有的治疗方法可以阻止病毒自我复制，但不能完全清除受感染细胞中的病毒，从而使病毒能够在肝脏中存活并维持慢性感染，”Schwartz 博士说，他的实验室为该病毒以及研究中使用的人类肝细胞模型提供了生物学和临床专业知识。
乙肝疫苗也有效，但维持免疫力通常需要加强注射。此外，它对已经感染的人没有帮助。例如，这种情况是由于病毒从母亲传播给孩子而发生的，这在发展中国家非常常见。在非洲和亚洲的一些地区，疫苗和治疗的机会也更加有限，因为这些地区的感染率较高。
构建乙肝研究新平台Prescott 博士现在是洛克菲勒大学染色体和细胞生物学实验室的博士后研究员，他解释说，探究蛋白质 X 的奥秘是一项挑战。现有的工具无法揭示感染早期关键时刻发生的事情。
正是在这一点上，David 实验室在 DNA 包装、读取和修改方面的专业知识发挥了重要作用。他们首次成功生成了 HBV 微染色体，利用其在与人类组蛋白（一种包装和组织 DNA 的蛋白质）的复合物中重建病毒 DNA 的能力。
David 博士说：“该平台不仅成为研究病毒生物化学的有力工具，还可以详细分析感染后关键的最初几个小时内发生的情况。”
对于 Protein X 来说，包装至关重要研究小组确定，为了生成蛋白质 X，乙肝病毒的 DNA 需要被组织成 DNA-组蛋白复合物，即“核小体”。核小体就像串在绳子上的珠子——绳子是病毒 DNA，珠子是宿主提供的组蛋白，DNA 缠绕在组蛋白周围；核小体是染色质的组成部分，染色质是构成染色体的材料。
该项目的这一部分利用了洛克菲勒大学的里斯卡博士的专业知识。里斯卡实验室研究基因组的三维结构以及 DNA 的包装如何帮助控制基因的转录。他们拥有工具和专业知识，可以确保科学家在研究病毒的新平台上看到的结果与人类感染的现实相符。
Viviana Risca 博士。图片来源：洛克菲勒大学
“传统观点认为，将基因的 DNA 包装到核小体中会阻碍或减缓细胞读取该基因以制造功能性蛋白质（如蛋白质 X）的能力，”Risca 博士说：“但在人类等复杂生物体和感染我们的病毒中，基因调控并不总是如此简单。核小体在 DNA 上的存在和定位对于指导细胞机制转录某些基因非常重要。我们发现，对于编码蛋白质 X 的 HBV 基因而言，病毒基因组上核小体的存在对于产生功能性蛋白质 X 的RNA转录是必要的。”
寻找有希望的抗乙肝候选药物这一发现为了解X基因如何调控以及 HBV 感染如何建立打开了大门。此外，研究人员还欣喜地发现了一个潜在的治疗机会：如果能够破坏这些染色质结构的形成，那么就可以破坏病毒启动和维持感染的能力。
研究小组测试了五种已知会损害染色质形成的小分子化合物。只有一种化合物可以阻止肝细胞中蛋白质 X 的产生：一种名为 CBL137 的抗癌候选药物。
重要的是，它在非常低的浓度下也能起作用——比癌症临床试验中参与者接受的浓度要低很多倍，而且使用的剂量只影响病毒，而不会影响人体细胞。
David 博士说：“这让我们对开发一种同时预防或限制副作用的治疗方法的可能性非常乐观。”
“此外，如果这些结果通过进一步研究得到证实，我们乐观地认为该方法可首次用于治疗慢性感染 - 因此可能代表一种潜在的治疗方法，”Schwartz 博士补充道。
此外，研究人员指出，CBL137 可能同样适用于靶向或研究其他染色质 DNA 病毒，如疱疹病毒和乳头瘤病毒。
研究的后续步骤为了进一步开展团队的研究以开展潜在的临床试验，下一步将是在动物模型上研究 CBL137 的安全性和有效性 - 尽管研究人员表示，由于 HBV 可感染的物种范围较窄，这些研究受到限制。
所有研究人员都强调，如果没有三家机构的密切合作，这项研究就不可能实现。这三家机构整合了必要的专业知识和技术资源 — — 从 MSK 的原子力显微镜到基因组资源中心和洛克菲勒大学的高性能计算集群。
“我认为这是 Tri-I 成为科研胜地的典范，”Prescott 博士说道，他的研究得到了美国国家癌症研究所著名的 F99/K00 基金的支持，该基金资助有前途的研究人员完成研究生学习和博士后培训，帮助他们建立独立的职业生涯。“如果没有所有实验室的贡献，这项研究就不可能实现。当我需要找地方做博士后时，我想，‘我为什么要离开？’”
资金来源：本项目获美国国立卫生研究院/国家癌症研究所、美国国立卫生研究院/国家卫生研究院、美国国家科学基金会资助。
参考文献：“核小体开关引发乙型肝炎病毒感染”，作者：Nicholas A. Prescott、Tracy Biaco、Andrés Mansisidor、Yaron Bram、Justin Rendleman、Sarah C. Faulkner、Abigail A. Lemmon、Christine Lim、Rachel Tiersky、Eralda Salataj、Liliana Garcia-Martinez、Rodrigo L. Borges、Lluis Morey， Pierre-Jacques Hamard、Richard P. Koche、Viviana I. Risca、Robert E. Schwartz 和 Yael David，2025 年 2 月 20 日，Cell。DOI：10.1016/j.cell.2025.01.033
文章来源：Ian Demsky，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）
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