撰文 | 殷丹妮

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• 国内的三代EGFR仍选择一代作为对照组；

• 希望能做出真正的“头对头”；

• 双抗下一步可以联合双抗，也可以联合ADC；

• 建议KRAS G12C抑制剂走联合策略，与SHP2抑制剂、免疫疗法等联合，或关注新的KRAS G12D靶点产品。

“在肺癌药物研发中，中国公司在双抗、ADC等领域已逐步领先，但产品仍然很多，扎堆严重，在真正的创新产品和创新的临床研究设计中还需努力。”在2024年研发客临床年会暨ChinaTrials16上，上海市东方医院肿瘤科主任周彩存教授这样总结。周彩存认为，国内临床试验的设计还需要创新。例如，国内的三代EGFR没有选择最优的对照组。首个三代EGFR-TKI奥希替尼与一代EGFR厄洛替尼和吉非替尼做头对头对比，而随后中国的三代EGFR-TKI仍然选择一代作对照，而没有选择奥希替尼。

周彩存教授

“由于我们没有选择最优对照组，所以最终产出了一堆‘泰瑞沙’。尽管这些疗法看到了PFS的改善，但并不被所有专家所推崇，因为是不精准的治疗策略。” 周彩存说。再比如SKB264联合奥希替尼头对头奥希替尼的3期临床。在周彩存看来，“这是将ADC联合靶向药物与靶向药物单药对比疗效，二打一肯定能做出优势，我们希望这样的研究不是与靶向单药相比，而是与靶向加化疗、靶向加双抗相比。”

国产肺癌新药图景

国产肺癌新药已开始在ADC、双抗、双抗ADC等领域走在全球前列，周彩存表示。例如在Trop-2 ADC领域，SKB264属于后来居上的追赶者。在NSCLC单药后线治疗看到疗效后，快速布局一线临床。SKB264联合奥希替尼对比奥希替尼的3期临床研究SKB264-III-15，与Dato-DXd联合奥希替尼的3期临床TROPION-Lung14研究，是同样的研究思路。进一步的Trop-2 ADC如何开发，周彩存表示，ADC与PD-1/L1免疫疗法联合存在协同效应，ADC联用可以诱导免疫原性细胞死亡，增强免疫应答。比如科伦博泰的SKB264联合PD-L1抗体KL-A167在一线治疗NSCLC的OptiTROP-Lung01研究取得了积极数据，在不同 PD-L1 表达水平、不同组织学类型都观察到临床获益。“2期临床研究很关键，告诉我们Trop-2 ADC有机会。” 周彩存说。因此，国内外同类ADC都进行了同类的3期临床研究探索，包括Dato-DXd、SG和SKB264，其中SKB264联合PD-1就有4项3期临床研究。

有了ADC，中国公司就想更快做出双抗ADC，其中的代表产品是百利天恒的BL-B01D1。可以看到，BL-B01D1已取得初步的1期临床积极结果，在可评估的174例患者中ORR达到46%。BL-B01D1也已布局了多项3期临床研究，适应症广泛覆盖多个瘤种。

双抗中同样有中国新药崭露头角，最引人注意的无疑是康方的PD-1/VEGF双抗AK112，在单药头对头K药的3期临床研究中，mPFS明显延长（11.14 vs. 5.82 个月），相较K药疾病进展或死亡风险降低49%。因产品的头部优势及显著疗效，帮其获得了总额50亿美金的出海授权。下一步双抗的研究如何展开，如何进一步提升疗效？周彩存建议，可以双抗联合双抗，也可以双抗联合ADC。例如目前康方正在将两款双抗联合，即AK112联合AK104治疗晚期非小细胞肺癌，该临床试验正处于1b/2期。

另一款走在前列的国产创新药是迪哲的舒沃替尼。早期EGFR ex20ins赛道中是埃万妥单抗和mobocertinib，两款药物在二线NSCLC治疗中的ORR分别达到40%和30%左右，2023年武田终止了mobocertinib的3期临床。同年，国产舒沃替尼的关键2期WU-KONG6研究显示，接受舒沃替尼治疗的97例疗效分析人群中，经IRC确认的ORR达60.8%，数值远超埃万妥单抗和mobocertinib二线数据。目前，舒沃替尼对照化疗的一线单药治疗全球多中心3期临床研究WU-KONG28正在进行中。

仍然扎堆

会上，周彩存一直在强调中国企业不要扎堆。例如包含VEGF的双抗，国内已有至少4家跟进，例如牵手默沙东的礼新医药的LM-299，以及普米斯生物的PD-L1/VEGF双抗PM8002，该公司刚被BioNTech收购。头部产品AK112已获批上市，后续产品的疗效还尚未可知。包含VEGF双抗的疗效尚值得期待，但另一个赛道——KRAS G12C领域，数量上已饱和，疗效也并无多大改善。全球已有4款KRAS G12C抑制剂获批，中国就有2款，后续还有很多国产药物在跟进。从疗效看，周彩存表示，虽看到了PFS的改善，但和多西他赛相比OS没有改善。下一步KARS的研发策略，周彩存建议采用联合策略，与SHP2抑制剂、免疫疗法等联合，或关注新的KRAS G12D靶点产品。另一个扎堆领域体现在EGFR ex20ins中。在我国，EGFR ex20ins只占EGFR突变NSCLC患者的2%~5%，而国内约有10款产品在开展EGFR ex20ins适应症。再比如EGFR/c-MET双抗，强生的埃万妥单抗已在美国获批，国内已申报上市。国内至少有4家同靶点双抗产品进入临床。当国产同类双抗在追赶时，埃万妥单抗已开始了皮下制剂研发。周彩存表示，皮下制剂相比静脉注射更方便，临床疗效相当，且不易发生深静脉血栓等副作用。“将来，埃万妥单抗皮下制剂与三代EGFR靶向药物联合用于NSCLC辅助治疗，将是非常大的市场。”最后，周彩存表示，未来肺癌不一定会治愈，但疗效会持续改善，还有更多创新疗法如CAR-T、CAR-NK、TIL、CRISPR基因编辑、溶瘤病毒等亟待开发，但是离临床实践还有一段距离。

编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2254期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看