编者按：截至2022年，全球有2.575亿人HBsAg阳性。失代偿期肝硬化和肝细胞癌（HCC）是慢性HBV感染者死亡的主要原因。肝活检是诊断纤维化分期的“金”标准，但因其有创性，很多患者不愿接受肝活检。近日，发表于Hepatology International的一项研究探讨了血清N-聚糖标志物在肝纤维化诊断中的价值。
背景准确评估纤维化分期对慢性乙型肝炎（CHB）的诊断和监测具有重要价值。评估纤维化的方法包括肝活检和无创方法。虽然肝活检是诊断纤维化分期的“金”标准，但不可否认的是，肝活检存在并发症，如疼痛（30%~50%）、严重出血（0.6%）、其他器官损伤（0.08%）以及极少数情况下死亡（高达0.1%）。由于这些原因，许多患者甚至医生都不愿意接受肝活检。还有无创方法，如通过肝硬度测量和血清学标志物评估纤维化的严重程度。
糖基化是蛋白质翻译后修饰的主要形式之一。据估计，人体内大约有50%的蛋白质是糖蛋白，其中大多数含有N-聚糖结构。血清N-聚糖在肝脏疾病的评价中具有相当大的价值。研究者既往的研究（纳入450名CHB患者）表明，分支α（1,3）-岩藻糖基化三天线聚糖在HCC患者中比肝硬化患者更丰富[中位数3.7（95%CI：3.5~3.9）vs. 2.3（95%CI：2.0~2.6）]；N-聚糖标志物在诊断HCC方面也优于AFP（AUROC 0.81 vs. 0.78）。此外，既往研究还发现，采用机器学习方法的N-聚糖标志物可以有效诊断ALT水平正常的CHB患者的纤维化和肝硬化。该研究旨在探索血清N-聚糖标志物在评估肝纤维化中的价值。
方法这项多中心（33家医院）研究纳入了760名接受肝活检的初治CHB受试者。采用DNA测序仪的荧光毛细管电泳糖分析技术（DSA-FACE）对血清N-聚糖标志物进行分析。首先，研究者探讨了12种血清N-聚糖标志物与纤维化分期之间的关系。随后，研究者开发了一个Px评分，用于使用LASSO回归诊断显著的纤维化。然后研究者进一步比较了Px、LSM、APRI和FIB-4之间的诊断性能。最后，研究者通过RNA转录组测序探讨了糖基转移酶基因与肝纤维化之间的关系。
结果该研究纳入了622名CHB受试者：多半为男性（69.6%）；中位年龄42.0（IQR34.0~50.0）岁；287例受试者ALT正常；73.0%有明显的纤维化。P5（NA2）、P8（NA3）和P10（NA4）与纤维化程度相反，而其他特征[P0（NGA2）除外]随纤维化程度的增加而增加（图1）。
图1. 限制三次样条显示12个N-聚糖峰丰度与显著纤维化风险的相关性 （源自文献）
Px评分中选取了7个谱[P1（NGA2F）、P2（NGA2FB）、P3（NG1A2F）、P4（NG1A2F）、P7（NA2FB）、P8（NA3）和P9（NA3Fb）]。在完全调整的广义线性模型中，Px评分与显著纤维化风险增加相关：Px评分每增加一次，显著纤维化的风险增加3.54倍[（OR=4.54（2.63~7.82），P＜0.001]（表1）。Px评分的诊断性能优于其他评分。糖基转移酶基因在肝纤维化中过表达，糖基化和糖基转移酶相关通路显著富集。
表1. 所有ALT正常受试者Px与纤维化的关系（源自文献）
结论血清N-聚糖标志物与肝纤维化呈正相关。Px评分在鉴别显著纤维化方面表现良好。
参考文献：Zhang, C., Liu, Y., Wang, L. et al. Dose–response relationship between serum N-glycan markers and liver fibrosis in chronic hepatitis B. Hepatol Int (2024). https://doi.org/10.1007/s12072-024-10709-y
