秦始皇注意到赵高勤奋且精通法律，于是提拔他为中车府令，负责皇帝的车驾，并教导自己的幼子胡亥处理案件。赵高擅长观察和迎合，很快赢得了公子胡亥的青睐和信任。
秦始皇驾崩后，赵高策划了沙丘政变，与丞相李斯共谋伪造了诏书，迫使秦始皇的长子扶苏自尽，转而拥立始皇的幼子胡亥为帝，即历史上的秦二世，并自封为郎中令。在其担任此职期间，他独揽朝政，结党营私，使得征役更加繁重，行政措施愈发严苛暴虐。公元前208年，赵高设计陷害并杀害了李斯，随后继任为秦朝丞相。三年后，他迫使秦二世自尽，改立子婴为秦王。不久，子婴设计将其诛杀，并将其家族三族灭绝。
赵高自一名宦官起家，凭借秦二世胡亥对他的宠信，将秦朝的暴政推向极致，从而加速了秦朝的灭亡。因此，陆贾感叹道：“秦朝固守刑法不变，最终导致赵氏（即秦朝）的灭亡。”《战国策》的编纂者刘向亦直言不讳地指出：“秦朝信任同姓宗室而至王位，至其衰败，并非易同姓宗室之过，而是自身身死国亡。因此，君王治理天下在于依法行事，而非仅仅信任同姓宗室。”
此外，赵高在秦汉时期亦是书法界的翘楚。东汉许慎在《说文解字序》中记载：“赵高创作了《爰历篇》，取自史籀的大篆，并有所省略和改动。”北魏王情在《古今文字志目》中卷中列举了秦、汉、吴三朝的五十九位书法家，其中包括赵高。南朝宋羊欣在《采古来能书人名》中称赵高“擅长大篆”。唐代张怀瓘在《书断》卷上《大篆》中提到：“赵高精通篆书，教导秦始皇的少子胡亥书法。”赵高著有《爰历篇》六章。
