在夫余国周围，劲敌纷纷崛起。尤其鲜卑慕容部发展迅猛。在鲜卑慕容部发展与扩张中，不断侵袭夫余，是夫余衰落的主要原因。

西汉武帝时，夫余国在燕的北部，同乌桓、秽貊、古朝鲜、真番等民族并存。处在多民族并存时期，夫余国本来就弱小，归附于中原王朝，经常朝贡。汉初，夫余发兵征服了其北面的邻族挹娄（古肃慎族系），向其征收重税，直到曹魏初年。在北进的同时，夫余国内部开始分化，一些部众陆续南下，相继形成了高句丽、百济等新的部族和地方民族政权，脱离与夫余的政治联系。

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始建国四年（公元12年），王莽征调高句丽兵，讨伐匈奴，高句丽掀起反叛王莽暴动。夫余也害怕被征召讨伐匈奴，也与王莽决裂。一年后（公元13年），夫余王又发兵攻打高句丽。高句丽第二代王琉璃明王命王子无恤率兵抵抗，在鹤盘岭下，夫余大败，几乎全军覆没。自此，夫余同高句丽的对抗逐渐处于下风。

夫余的衰亡是一个逐渐的过程。

其外部原因，当时汉代的夫余国由玄菟郡代管。公元190年，汉辽东太守公孙度，趁汉末混乱，中原动荡之际，僭号辽东侯，割据辽东，称霸一方。控制辽东、玄菟、乐浪诸郡。夫余王尉仇台也被迫接受公孙度的管辖。这时慕容鲜卑和高句丽势力大张，夫余国夹在中间，不得用和亲的政策保持自己免受攻击。

其内部原因，据《三国志•魏书•东夷传》记载，夫余国国王尉仇台死后，他的儿子位居继承王位。位居死后由诸加推举麻余继承王位。麻余是位居的"孽子"，在国内没有威信。与此同时，夫余朝廷中牛加哥哥有个儿子也叫位居，担任大使官，此人轻财善施，在夫余国内很得人心。这个大使官年年派使者到中原朝贡，当时位居的叔叔官任牛加，对中原朝廷有二心，"位居杀季父子，籍没财务，遣使簿敛送官"。夫余国内部矛盾日益激化，削弱了奴隶主政权的统治。

晋太康六年（公元285年），鲜卑部首领慕容廆发兵攻打夫余国，夫余都城被攻破，夫余王依虑自杀，子弟逃往沃沮，夫余万余人遭俘获。

两晋以后，夫余频遭邻近各族的侵袭，国势开始衰落。晋太康六年，鲜卑族首领慕容廆击破夫余国。晋武帝出兵帮助夫余击退慕容氏军队，并派遣何龛在东北地区设护东夷校尉，帮助夫余国恢复国力。

晋太康七年（公元286年），夫余王依罗派使者求见何龛。要求何龛派兵护送其回国。何龛派遣督邮贾沉率兵送夫余人返其国都，慕容廆在半路截击，被贾沉打败，夫余王依罗得以复国。

复国后的夫余已丧失了自强自保的能力。慕容廆经常據掠夫余人贩卖到中原地区。

东晋穆帝永和二年（公元346年），燕王慕容皝遣世子慕容儁率慕容恪、慕舆根等将领，集结17000名骑兵奔袭夫余，夫余瞬时崩溃。前燕俘虏夫余王及部落人口达5万余人。夫余从此成为前燕的一个小国。由于高句丽好太王开疆拓土，频繁用兵，留在夫余故地的夫余移民被高句丽出兵征服，夫余旧地归属高句丽。

淝水之战后，前秦在中国北方统治崩溃，东北辽东地区相继出现了后燕、北燕政权。北魏永兴二年（公元410年），高句丽好太王亲征夫余，攻破夫余城64座，村1400个。夫余国至此一蹶不振，曾经役属的北部挹娄部落趁机兴起，脱离夫余的控制后，于公元4世纪中前期发展为勿吉。

北魏时期，勿吉强大起来，从夫余东北部不断向南进攻，北魏孝文帝延兴年（公元471-476年），勿吉乘机"破高句丽十落"。后来，勿吉大举南下，驱逐了夫余。北魏太和十八年（公元494年），夫余王率众逃亡高句丽。勿吉人全部进入夫余故地，维持了600余年统治的夫余王国就这样灭亡了。