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• FDA希望所有生物类似药都能实现可互换；
• 支持的观点认为，取消可互换的标签有助于提高生物类似药整体的竞争力；
• 反对的观点认为，没有医生处方而在药房层面进行互换可能引发一系列治疗问题；
• 在我国，互换问题不仅限于生物类似药，2.4类改良型新药或3.4类其他生物制品可能面临着更复杂的境况；
• 高质量证据的缺失是政策制定的最大挑战。
在生物类似药“可互换”问题上持谨慎态度的美国FDA，如今正考虑取消生物类似药“可互换”标签。业界关注的是：如果取消，是否意味着无需临床医生的处方，所有FDA批准的生物类似药可在药房层面与原研药进行互换；在临床端，是否所有生物类似药都可以和原研药互换，而完全无需考虑疗效和安全性问题？中国至今尚未针对生物类似药互换出台明确的指导性意见，临床用药方案一般由医生来决定。研发客从针对美国和中国医生进行的调研了解到，他们普遍认为生物类似药临床互换具有复杂性，不宜绕开临床医生的参与而采取某种“一刀切”式的策略；同时，他们还认为生物类似药临床互换问题的论证，尚缺乏更多高质量的临床证据，应该完善证据链、建立具体的法规。FDA态度转变：从保守到推动
综观全球主要的医药市场，中国尚无专门的法规出台，美国仍未完全放开，其他国家及地区对生物类似药互换应用的态度相对宽松，如：欧洲药品管理局（EMA）和药品机构负责人团体（HMA）早已明确表示所有在欧盟批准的生物类似药都是可互换的（药房层面能否直接互换还需依据欧盟各国具体法规）。（见下图）
来源|《抗肿瘤生物类似药临床转换应用及管理的专家共识(2024)》
在美国，自2010年《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）生效后，FDA已经批准了超过60款生物类似药，其中约有五分之一获得了可互换资格。根据BPCIA，药企如果想获得可互换资格，除了需要证明其生物类似药与原研药（参比制剂）具有生物相似性，还必须证明交替或转换使用时，生物类似药的安全性或疗效方面的风险不得大于原研产品。这意味着美国监管部门对具有“可互换性”标签的生物类似药提出了更高要求。美国各州也制定了相应的法规，如当生物类似药在没有处方的情况下互换时，应通知患者和医生。如今，美国作为全球唯一一个为生物类似药赋予专门的“可互换”标签的国家（或地区），其态度正在发生变化。2024年9月15日，FDA发布了《生物类似药和可互换生物类似药标签》指南草案，未来该指南的终版将取代2018年发布的《生物类似药标签》指南。新指南草案提到，FDA认为生物类似药与参比产品在安全性、纯度和有效性方面不存在临床意义上的差异。此外，该草案质疑药品说明书上添加可互换性信息的实际意义，认为这些信息更适合放在生物制品紫皮书中，该草案还支持在生物类似药和可互换生物类似药的说明书上应使用相同的生物相似性声明。在2025财年预算提案里，FDA提到了要消除生物类似药和可互换生物类似药之间的区别。FDA生物制品与生物类似药办公室主任Sarah Yim在FDA官网发布的采访记录中也曾提到，FDA希望所有生物类似药都能实现可互换。来自临床端的质疑
FDA的立场已很鲜明，但在生物类似药转换应用的实践中依然存在挑战。《生物类似药和可互换生物类似药标签》指南草案发布后，FDA收到了来自业界各方的38份意见反馈。其中，ASCO、AAM（Association for Accessible Medicines）等机构表示赞同取消可互换标签。ASCO在意见反馈书中表示，“临床医生和患者必须明白‘可互换性’其实是一个监管术语，但不幸的是，它使人们误认为生物类似药和原研药存在临床意义上的差异”。支持的观点认为，取消可互换标签有助于提高生物类似药整体的竞争力，在临床端提供更多的用药选择。而现实是，多家机构提出质疑：若取消可互换标签，在没有医生处方的情况下在药房层面进行互换可能引发一系列治疗问题。美国风湿病学会认为，所有药房层面的互换需要完全透明，发生转换时需提前通知医生和患者。美国胃肠病学协会持相同看法，认为任何生物疗法的互换，尤其针对的是复杂的自身免疫性疾病，都应提前确保医生和患者知情。ASBM（Alliance for Safe Biological Medicines）的意见反馈书中，引用了其在2024年8月对美国270名医生进行的一项调研，结果显示美国医生以压倒性的票数反对将所有生物类似药视为与原研药可互换，并强调了转换研究的重要性。（见下图）
来源|ASBM
“所有FDA批准的生物类似药都是安全有效的，但医生的治疗方案并不能通用或‘一刀切’”，ASBM的主席Ralph McKibbin解释说，“每位患者的治疗方案都是量身定制的，患者往往需试过几种产品后才能找到最合适的产品。医生需要确信药房或保险公司替换的产品不会破坏来之不易的治疗稳定性。可互换标准严格的数据要求（包括转换研究）提供了这种保证。”值得关注的还有，在中国，即便换药的临床决策掌握在医生手中，实操层面依然存在可能的“被动”换药情况。当前，国内获批上市的生物类似药，通用名与原研药一样，商品名不同。（美国和欧盟有相关政策规定可在临床处方时作出区分）中山大学附属第一医院药学部副主任唐欲博此前在接受研发客采访时提到，国内很多医院的处方系统和用药系统要求填写的是通用名，特别是处方时不能体现商品名，医生最多只能口头告知患者通用名对应的是哪家药企的产品，而患者往往对药品不太熟悉，患者在院外购药经常会发生不必要的错误，造成药物替换，进而可能影响治疗的续贯性、有效性和安全性。其实，互换问题不仅限于生物类似药，在国内一些起初按照生物类似药开发的产品，后期可能因为某些原因转换开发策略和注册路径，最终以2.4类改良型新药或3.4类其他生物制品的注册分类获得批准上市。这类产品，其通用名通常会在原研药的基础上加上后缀予以区分，在临床互换上可能面临着比生物类似药更复杂的境况。证据是否充分？
是否已有足够的科学证据支持临床上直接互换，这是一个既迫切需要被解决又关系深远的问题。EMA曾发表了一份声明表示，其批准的生物类似药可与参比制剂或等效的其他生物类似药互换。EMA执行总监Emer Cooke曾在EMA官网的新闻稿中表示，“自2006年以来，EMA已批准了超过86种生物类似药。在过去的15年中，这些药物都经过了全面的审查和监测，临床实践的经验表明，它们在疗效、安全性和免疫原性方面都可与参比制剂媲美，因此具有可互换性”。FDA态度的转变也并非无的放矢。FDA此前进行了一项荟萃分析研究，评估了8款参比制剂及对应的21款生物类似药。所有研究共包括5252名至少接受过一次转换的受试者和5770名无转换对照的受试者。结果显示，转换组和无转换组在死亡、严重不良事件或治疗中断的风险方面没有差异。但美国药品研究和制造商协会（PhRMA）认为该研究有很大的局限性，尚不足以支持对所有生物类似药进行广泛的政策改变。PhRMA建议FDA对新的调整应作出更全面的解释，明确政策变化的意图范围，并引用更多其他相关的研究予以佐证。今年9月，在研发客对国内三级医院的21位副主任/主任医师开展的一项调研中，有医生认为，上述研究虽然可以在一定程度上表明互换并不会引发重大安全事件，但该结论是否可以外推到所有生物类似药，并充分证明其潜在的科学价值仍值得商榷。若未来FDA进一步消除对生物类似药开发中互换研究的重视，同时伴随着新的生物类似药产品不断上市，该研究的科学性可能会被减弱。在调研中，有14位医生反映，企业推广的生物类似药临床试验数据和真实世界使用的经验有差距，并表示期待看到更多生物类似药互换研究和上市后真实世界研究的数据。在医学会议沟通中，也经常有医生问询某些生物类似药是否与原研药存在差距，这表明医生在用药选择、药物互换等方面需要更多更可靠的临床数据支持。事实上，已有中国的生物类似药企业开展过相关研究，并对注册起到了重要作用。神州细胞的阿达木单抗生物类似药安佳润拿到上市批件的关键3期研究，即采用了原研转生物类似药的转换研究设计。研究证实，安佳润替代治疗组与一直使用原研阿达木单抗治疗组在各方面都具有一致性，甚至呈现更优趋势。安佳润借此一举拿下了8个首发适应症，其中包括3个儿童适应症。不过，有医生提到，开展上市后真实世界转换研究对于一部分国内企业而言颇有压力，建议国家层面可考虑组织开展类似的专项工作，给予企业一定的支持。专家共识呼唤正式规定出台
在过去两年中，国家医保局将DTP药房和门诊统筹纳入医保覆盖范围，使得药品转换不仅发生在医院内，也逐渐扩展到了药店等场景。然而，临床医生对于生物类似药能否转换、什么情况下可以转换、转换后如何追溯和监管等重要问题仍存在疑问。去年，中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会牵头，联合多家机构制定了《抗肿瘤生物类似药临床转换应用及管理的专家共识(2024)》。依该共识的相关建议来看，生物类似药的转换不宜绕开医生的参与，医生在进行转换时也需要考虑多重因素，包括药品的可用性、国家对医院的考核指标（如费用、药品占比等）、患者的经济状况、药品的获取渠道以及治疗指南推荐等。共识还特别提到，高质量证据的缺失是政策制定的最大挑战。目前有关生物类似药转换的可靠证据仍然十分有限，转换后的有效性研究数据也极少。特别是现有的抗肿瘤生物类似药的转换研究缺少长期随访数据，难以反映患者在真实世界中的远期获益。未来监管部门在政策制定时应结合中国国情并充分考虑患者的用药需求，特别关注转换评价标准、转换时机、考量因素和管理体系等相关的用药指导和具体建议。生物医药产业的高质量发展离不开创新和仿制的平衡与协同。我们期待未来可通过进一步的临床研究和真实世界的数据支持，生物类似药能够在更多适应症上获得类似的临床获益，为患者提供更多优质、安全、有效的治疗选择。同时，不论针对原研药还是生物类似药，严格践行上市后药物警戒工作，可不断完善临床上科学的用药策略。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2351期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看