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多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，主要影响中枢神经系统的白质，具有高度致残性。MS患者发病后能够通过MRI观察到急性脱髓鞘斑块和一个或多个慢性脱髓鞘病变，这提示神经炎症会先于症状出现。脱髓鞘斑块由复杂的免疫细胞组成，包括CD4和CD8阳性T细胞、活化的巨噬细胞和B细胞，以及免疫球蛋白和补体沉积。
多项回顾性研究显示，MS前驱症状涉及持续的神经炎症，其他研究也观察到神经元损伤确实先于临床症状出现前几年出现，伴血清神经丝轻链（NfL）水平升高，表明此时已存在轴突损伤。对其他几种自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮、1型糖尿病和类风湿性关节炎的研究表明，诊断性自身抗体可以在症状出现前几年出现，但在MS中尚未发现。
最近，在《自然·医学》杂志上，加州大学旧金山分校的研究团队发表研究，他们发现了一组在MS临床症状出现前几年就会出现的自身抗体特征，在约10%的MS患者中存在，具有诊断能力，并在一个独立的队列中验证了诊断的高特异性。
研究人员认为，这能够为MS的早期发现和干预提供希望，在症状出现前识别高风险者可能会彻底改变MS的管理和治疗策略。
研究使用了来自于海湾战争时期超一千万美国现役军人的大型前瞻性MS队列，从美国国防部血清库（DoDSR）中寻找相应的最早的（MS第一次发病前平均5年）血清样本和MS第一次发病后平均1年时的血清样本。最终，共检索到了250名MS患者的血清样本，研究人员为他们匹配了250名年龄、性别、种族和血清采集日期相一致的健康对照。
研究人员发现，这些MS患者发病前的血清样本中就已经有较高水平的NfL，研究人员又进行了全蛋白质组血清反应性检测，他们发现了一个独特的免疫原性簇，在MS发病前后的血清样本中均存在。在27名MS患者的血清抗体中发现了免疫原性簇中部分肽的富集，而匹配的对照组中则没有。
富集的肽有54种，研究人员通过对患者个体的比对发现了一个蛋白质基序特征，即正则表达式P-(SA)-x-(SGA)-R-(SN)-(LRKH)，起始的脯氨酸是最保守的结构，其特有的精氨酸-丝氨酸重复序列在富集肽中具有很高的代表性。以此特征筛选出的MS患者的血清NfL水平显著高于其他MS患者和对照，并且血清NfL水平的差异在各血清采集时间点上保持不变。
具有蛋白质基序特征的MS患者（红）、其他MS患者（黄）和对照组（蓝）在不同时间点的血清NfL水平
研究人员将特征在加州大学旧金山分校的ORIGINS队列中进行了验证。ORIGINS采集了126名参与者的血清和脑脊液样本，其中104名（83%）确诊MS，其余为对照组，确诊了多种非MS神经系统疾病，例如水痘-带状疱疹病毒脑膜炎、视神经脊髓炎谱系障碍和维生素B12缺乏症等等。
ORIGINS队列的104名MS患者中有8人存在同样的免疫原性簇基序特征，比例上与DoDSR相近，并且这一特征具有高度MS特异性，在22名对照组参与者中，只有1例视神经脊髓炎谱系障碍患者的血清样本中检测到特征的低水平富集，且脑脊液样本中未检测到。
综上，这项研究提供了MS临床前阶段的特异性生物标志物，也证实了MS的病理生理学在症状出现和诊断前数年就出现了，与此前的临床分析相一致。
另外值得注意的是，研究人员发现的免疫原性簇基序特征除了在MS患者中存在外，在几种病原体中也存在，包括EB病毒、丙肝病毒、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和烟曲霉，这也与此前MS机制研究中的感染学说相照应，尤其是EB病毒。进一步对此特征进行研究，阐明特征的确切起源非常重要，研究人员指出，可以特别关注暴露史、遗传风险因素和疾病表现的时间动态变化。
参考文献：
[1] Zamecnik C R, Sowa G M, Abdelhak A, et al. An autoantibody signature predictive for multiple sclerosis[J]. Nature Medicine, 2024: 1-9.
本文作者丨应雨妍
