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双相情感障碍（BPD）的终身患病率约为2%，已经成为了一种较为常见的精神神经疾病，BPD的药物治疗金标准是锂，在治疗躁狂和抑郁发作方面都表现出独特的有效性，但是患者对锂的治疗反应有相当大的个体差异，只有约30%能够达到完全缓解。
由于精神疾病患者发生心脏代谢功能障碍的风险高于一般人群，因此，近年来，有研究团队开展了与精神病学结局有关的全代谢组孟德尔随机化研究，发现了一些可能具有保护作用的分子，例如甘氨酸、糖蛋白和多不饱和脂肪酸。
为了扩展和验证这些发现，南澳大利亚大学的研究团队开展了一项新的全代谢组孟德尔随机化研究，使用了超900种血浆代谢物，覆盖率几乎是从前该领域同类研究的2倍。
他们发现，花生四烯酸，以及几种含有花生四烯酸脂肪酸侧链的复合脂质，其水平较高的遗传倾向与较低的BPD风险有关，支持将补充花生四烯酸等多不饱和脂肪酸作为BPD潜在干预方式的观点。研究结果发表在Biological Psychiatry上。
本研究是一项两样本孟德尔随机化研究，利用遗传变异作为工具来推导暴露变量与结果之间的因果关系。两样本分别用于估计暴露变量与遗传变异之间的关系和遗传变异与结果之间的关系，然后推导出暴露变量与结果之间的关系，在遗传学和流行病学研究中广泛应用。对于本研究，暴露变量是血浆代谢物，结果当然就是BPD。
研究人员使用了多个公开来源的数据，汇总了913种血浆代谢物的多特征全基因组关联研究（GWAS）数据，来自14296名欧洲人，BPD的GWAS数据来自精神病学基因组学联盟，这是研究进行期间最新和最大的BPD GWAS数据库，由413466名欧洲人组成，其中包含41917名BPD患者。
利用这些数据，研究人员进行两样本孟德尔随机化分析，他们共分析出了33种代谢物与BPD风险有关，并且经过Bonferroni校正后没有观察到任何反向因果关系的证据。为了验证发现，研究人员还使用了早期代谢组学研究的数据，但是由于代谢组学数据的覆盖率存在差异，他们只能对33种中的2种进行复制分析，这2种代谢物确实有相似的风险估计值。
33种代谢物中，绝大多数为脂质（29/33，88%），1种为氨基酸，其余3种未注释或不确定。
值得注意的是，一种omega-6多不饱和脂肪酸——花生四烯酸，其游离形式和作为侧链的11种复合脂质都与BPD风险有关，并且所有对花生四烯酸和含花生四烯酸的脂质的估计一致表明，这些代谢物的水平较低与BPD风险较高有关，反之，8种含亚油酸的脂质水平较高与BPD风险较高有关。
花生四烯酸和含花生四烯酸的脂质（蓝），以及含亚油酸的脂质（红）与BPD风险的关系
由于花生四烯酸是膳食亚油酸代谢而来的，这种与BPD之间截然相反的关系也表明了花生四烯酸合成机制与BPD之间的潜在因果关系。
不仅如此，花生四烯酸等能够降低BPD风险的代谢物也与对锂治疗产生良好反应的可能性较高有关。
这些代谢物与BPD的关联是特异性的，未扩展到其他密切相关的精神疾病，如精神分裂症或抑郁症中。
最后，研究人员尝试寻找了一下这些脂质与BPD关联的机制，他们发现，关联是由FADS1/2/3基因簇中的遗传变异驱动的，FADS1/2/3 基因簇编码一个脂肪酸去饱和酶家族，负责将亚油酸转化为花生四烯酸。
海鲜、红肉、鸡蛋等食物富含花生四烯酸
综上，这项研究揭示了33种与BPD有关的血浆代谢物，其中大部分是脂质，主要是游离形式的花生四烯酸，以及几种含有花生四烯酸或亚油酸侧链的复合脂质，高水平的花生四烯酸及含花生四烯酸的复合脂质与低BPD风险有关。在机制上，FADS1/2/3基因簇将亚油酸转化为花生四烯酸可能在BPD发病中起关键作用。
研究人员总结，这是首个强调花生四烯酸与BPD之间潜在因果关系的研究，未来，确定补充花生四烯酸对于预防或治疗BPD效果的临床前研究和随机对照试验是很有必要的，尤其是花生四烯酸合成途径受损或膳食来源不足的人。
另外，花生四烯酸存在于母乳中，对婴儿大脑发育至关重要，也是许多婴儿配方奶粉的添加成分，因此，它可能通过神经发育途径影响BPD风险，这与将BPD视为神经发育障碍的一些科学观点相一致。鉴于此，研究结果也支持以生命早期营养为重点的干预途径，确保婴儿和儿童获得足够的花生四烯酸和其他多不饱和脂肪酸，以支持最佳的大脑发育，可能有助于降低未来患BPD的风险。
参考文献：
[1] Stacey D, Benyamin B, Lee S H, et al. A metabolome-wide Mendelian randomization study identifies dysregulated arachidonic acid synthesis as a potential causal risk factor for bipolar disorder[J]. Biological Psychiatry, 2024.
本文作者丨应雨妍
