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阿尔茨海默病（AD）的关键病理之一就是β淀粉样蛋白（Aβ）的积累。早老素在淀粉样前体蛋白的加工过程中起着重要作用，PSEN1和PSEN2突变是早发性家族性AD的主要遗传因素之一。

在之前的研究中，科学家发现实验性结肠炎小鼠的早老素失调，提示早老素可能在肠道稳态和炎症中也发挥了关键作用，而不仅仅参与神经系统疾病的发病机制。

近日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究团队确定了早老素在维持肠道稳态中的重要作用。

研究结果显示，实验性结肠炎小鼠和炎症性肠病（IBD）患者的肠道Psen1表达受损，肠上皮细胞中Psen1和Psen2同时缺失会导致小鼠自发性肠道炎症，并伴随着肠道屏障受损和菌群紊乱，还有可能发展为致命的严重虚弱。

研究发表在GUT上。

肠上皮细胞是保护胃肠道的有效屏障，肠上皮稳态紊乱可能导致胃肠道病理变化，包括IBS、克罗恩病和溃疡性结肠炎。除了腹痛和腹泻外，70%-80%的IBD患者还有可能出现体重减轻或者营养不良。

Wnt信号通路和Notch信号通路是维护肠上皮稳态的主要途径之一，而早老素在这两条信号通路中也起到了关键作用。通过对实验性结肠炎小鼠和健康小鼠的结肠组织样本进行批量RNA测序，研究人员发现实验性结肠炎小鼠的Psen1表达显著下降。在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中，Psen1表达水平与疾病严重程度相关。

Psen1在肠道中表达，并在肠道炎症过程中受到差异调控

因此，研究人员首先测试了上皮细胞Psen1缺失时的肠道稳态。与对照组相比，Psen1缺失小鼠的肠道结构并没有明显变化，炎症相关因子水平也没有明显差异。单独缺失Psen2也不会对肠道稳态造成影响。

但是，当Psen1和Psen2同时缺失，情况就变得有些不妙了，小鼠在胚胎早期就已经死亡。为了使研究能够进行下去，研究人员在Psen2缺陷小鼠中降低Psen1表达水平（iDKO小鼠），小鼠不仅体重显著降低，内窥镜检查也表现出自发性结肠炎和结肠显著缩短，炎症相关标记物显著上调。

iDKO小鼠出现肠道炎症

给小鼠口服荧光标记的葡聚糖类化合物，可以看到iDKO小鼠血清中标记物水平显著升高，表明iDKO小鼠出现了明显的肠道屏障缺陷。而上皮器官观察到荧光素黄也证明早老素缺失引起的屏障破坏缺失是肠上皮细胞功能缺失确实导致的。

那么，肠上皮细胞出现了什么问题呢？免疫荧光染色和Western blot分析显示，iDKO小鼠肠上皮细胞的紧密连接相关蛋白（如E-Cadherin和occludin）水平显著下降。而失去了坚实肠道屏障的iDKO小鼠也失去了防止细菌扩散的能力，细菌迁移至远端器官，还会进一步引发系统性炎症反应。

iDKO小鼠肠道屏障被破坏

接下来，研究人员对小鼠给予抗生素来减轻菌群扩散的影响，发现小鼠炎症标志物水平下降，肠道炎症症状减轻，但是并没有挽救小鼠的体重下降。也就是说，还存在其他被我们忽略的疾病机制。

于是，研究人员再次对iDKO的小鼠进行了RNA测序，共发现了4129个基因的差异表达，除了炎症反应、细胞迁移等相关通路改变之外，营养成分吸收和转运以及一些基础代谢通路也受到影响。

iDKO小鼠肠上皮细胞功能及分化受到影响

分析结果显示，分泌性肠上皮细胞的分化受到影响，吸收性肠细胞数量显著减少，这就导致小鼠肠道葡萄糖吸收严重受损，小肠肠上皮细胞的脂质积累完全被阻断，肝糖原大幅度减少，暗示Psen1/2双缺失小鼠的死亡可能是营养不良导致的。

总的来说，研究首次揭示了早老素Psen1和Psen2在肠道稳态中的关键作用，可以通过影响肠上皮细胞分化平衡来维持屏障完整性，避免营养不良和肠道炎症的发展。

参考文献：

Erkert L, Gamez-Belmonte R, Kabisch M, et al. Alzheimer’s disease-related presenilins are key to intestinal epithelial cell function and gut immune homoeostasis[J]. Gut, 2024.

本文作者丨王雪宁