观察排列在神经元树突上的小突起（称为树突棘），对于理解新研究中 NMDA 受体的功能至关重要，也是 2020 年研究的先驱。图片来源：Stephanie Barnes/麻省理工学院皮考尔研究所
麻省理工学院的神经科学家利用一种新型神经递质信号通路在治疗脆性 X 综合征方面取得了突破。
通过靶向 NMDA 受体的特定亚基，他们成功减少了大脑中蛋白质的过度合成，这是该疾病的一个标志。他们的方法在脆弱的 X 模型小鼠身上进行了测试，结果不仅纠正了分子失衡，还改善了突触功能并减轻了疾病症状。
脆性X染色体综合征的新型治疗方法二十多年来，麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的神经科学家一直在研究治疗脆性 X 综合征的方法，脆性 X 综合征是自闭症谱系障碍最常见的遗传原因。他们最新的研究引入了一种新方法，通过增强特定类型的神经递质信号传导来减少小鼠模型中该疾病的关键症状。
这项研究于 2 月 20 日发表在《细胞报告》上，重点研究了 NMDA 受体的分子亚基，这种蛋白质有助于调节神经元在脑回路中的通信和适应方式。研究小组发现，这种亚基在蛋白质合成中起着至关重要的作用，而蛋白质合成是控制突触连接的过程。在脆性 X 模型小鼠中，增加海马体（学习和记忆所必需的大脑区域）中这种受体的活性有助于通过减少过多的大量蛋白质合成来恢复分子平衡。这反过来又导致了神经系统的显著改善。
来自先前研究的见解“这项研究让我最满意的一点是，谜题的各个部分与之前的研究结果非常吻合。”这项研究的资深作者、麻省理工学院大脑与认知科学系皮考尔教授 Mark Bear 说道。前博士后、现格拉斯哥大学讲师 Stephanie Barnes 是这项研究的主要作者。
Bear 的实验室研究神经元如何不断地编辑它们的电路连接，这个过程被称为“突触可塑性”，科学家认为这是大脑适应经验以及形成和处理记忆的基础。这些研究导致了两项发现，为新发表的进展奠定了基础。2011年，Bear 的实验室发现，脆性 X 和另一种自闭症——结节性硬化症 (Tsc) 代表了同一种神经元中一种蛋白质合成连续体的两端。脆性 X 中蛋白质合成过多，而 Tsc 中蛋白质合成过少。事实上，当实验室成员将脆性 X 小鼠和 Tsc 小鼠杂交时，它们的后代变得健康，因为每种疾病的突变基本上互相抵消了。
最近，Bear 实验室展示了一种不同的二分法。早在 1990 年代，他们就从开创性的工作中了解到，钙离子通过 NMDA 受体的流动可以引发一种称为“长期抑制”（LTD）的突触可塑性。但在 2020 年，他们发现受体的另一种信号传导方式（不需要离子流）改变了神经元中的蛋白质合成，并导致容纳突触的树突“脊柱”结构物理收缩。
对于 Bear 和 Barnes 来说，这些研究提出了一个前景：如果他们能够确定 NMDA 受体如何影响蛋白质合成，他们可能会发现一种新的机制，可以通过治疗手段来治疗脆性 X 蛋白（也许还有结节性硬化症）的病理和症状。这将是一个重要的进展，可以补充 Bear 实验室正在进行的工作，即通过另一种名为 mGluR5 的受体来纠正脆性 X 蛋白的合成水平。
探索受体的功能和作用在这项新研究中，Bear 和 Barnes 的团队决定使用非离子对脊柱收缩的影响作为读数，以剖析 NMDAR 如何发出信号，以促进海马神经元中的突触可塑性蛋白质合成。他们假设，离子对突触功能的影响和非离子对脊柱结构的影响的二分法可能源于 NMDAR 受体的两个不同成分的存在：“亚基”，称为 GluN2A 和 GluN2B。为了验证这一点，他们使用基因操作敲除每个亚基。当他们这样做时，他们发现敲除“2A”或“2B”可以消除 LTD，但只有敲除 2B 才会影响脊柱大小。进一步的实验表明，2A 和 2B 是 LTD 所必需的，但脊柱收缩仅取决于 2B 亚基。
下一个任务是解决 2B 亚基如何发出脊柱收缩信号。一个有希望的可能性是亚基的一部分，称为“羧基末端结构域”，即 CTD。因此，在一项新实验中，贝尔和巴恩斯利用了一只由爱丁堡大学研究人员进行基因改造的小鼠，以便 2A 和 2B CTD 可以相互交换。一个有说服力的结果是，当 2B 亚基缺乏其适当的 CTD 时，对脊柱结构的影响就会消失。结果证实 2B 亚基通过其 CTD 发出脊柱收缩信号。
替换 2B 亚基的 CTD 的另一个后果是大量蛋白质合成增加，类似于脆性 X 中的发现。相反，通过 2B 亚基增强非离子信号传导会抑制大量蛋白质合成，让人想起 Tsc。
潜在的治疗结果综合考虑各个部分，研究结果表明，通过 2B 亚基增强信号传导可能像引入导致 Tsc 的突变一样，挽救脆性 X 的某些方面。
事实上，当科学家在脆性X染色体模型小鼠中替换 NMDA 受体的 2B 亚基 CTD 时，他们发现不仅过度的大量蛋白质合成得到了纠正，而且突触可塑性也得到了改变，电兴奋性也得到了提高，这些都是该疾病的标志。为了了解针对 NMDA 受体的治疗是否可能对脆性X染色体有效，他们尝试了一种名为 Glyx-13 的实验药物。这种药物与 NMDA 受体的 2B 亚基结合以增强信号传导。研究人员发现，这种治疗还可以使脆性X染色体小鼠的蛋白质合成正常化，并减少声音诱发的癫痫发作。
目前，基于实验室中另一项先前的研究，该团队假设，2B 亚基的 CTD 信号对脆弱性 X 小鼠的有益作用在于，它将蛋白质合成的平衡从过于高效的短信使 RNA 翻译（这会导致过多的大量蛋白质合成）转向效率较低的较长信使 RNA 翻译。
贝尔表示，他不知道 Glyx-13 作为临床药物的前景如何，但他指出，有一些正在临床开发中的药物专门针对 NMDA 受体的 2B 亚基。
除了 Bear 和 Barnes 之外，该研究的其他作者还包括 Aurore Thomazeau、Peter Finnie、Max Heinreich、Arnold Heynen、Noboru Komiyama、Seth Grant、Frank Menniti 和 Emily Osterweil。
FRAXA 基金会、皮考尔学习与记忆研究所、自由在一起基金会和美国国立卫生研究院资助了这项研究。
参考文献：“通过 NMDA 受体 GluN2B 羧基末端结构域进行的非离子型信号传导可驱动树突棘的形态可塑性并逆转小鼠海马中的脆性 X 表型” 2025 年 2 月 20 日，Cell Reports。DOI：10.1016/j.celrep.2025.115311
来源：麻省理工学院皮考尔研究所
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