作者：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄 达格列净属于SGLT2抑制剂，此类药物还有卡格列净、恩格列净、艾托格列净、恒格列净等，近年，此类药物异军突起，凭借着其降糖疗效好，同时具有降低体重和血压作用，增加尿酸排泄，减少尿蛋白，发生低血糖的风险低的优点迅速占领市场，降糖地位逐渐上升。适应症除了糖尿病外，还被获批慢性肾脏疾病、慢性心力衰竭的适应症，横跨内分泌、心血管、肾病三大科室，临床应用越来越广泛。 二甲双胍的降糖一线地位似乎受到挑战，但在很多方面，二甲双胍仍有不可替代的优势。从药物成本效益、副作用、停药率、长期用药经验以及许多降糖外的作用，二甲双胍仍然是2型糖尿病的基础治疗选择。以下我们来看两者的区别。 达格列净 VS 二甲双胍 1、指南推荐 分两种情况： 在无GLP-1RA（如利拉鲁肽）或SGLT2i（如达格列净）心肾保护的强适应证的情况下，二甲双胍应作为新诊断2型糖尿病控制高血糖的一线用药和降糖药物联合治疗的基础用药。对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高风险因素、肾脏疾病或心力衰竭的患者，SGLT-2i（如达格列净）可作为优先选择药物，二甲双胍可作为联合用药方案首选的降糖药。2、作用机制 二甲双胍的降糖机制多样，包括作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；作用于外周组织，提高胰岛素敏感性；作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，促进葡萄糖向肠道排泄，提高GLP-1水平。 达格列净的作用机制是抑制肾脏葡萄糖重吸收从而促进葡萄糖从尿中排泄。 3、常见不良反应及停药率 二甲双胍的常见不良反应有腹泻、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适、头痛、低血糖、肌痛和头晕等不良反应，这些不良反应多发生于用药初期，患者多能耐受。 达格列净促进葡萄糖从尿中排泄而发挥作用，正是因为该作用机制，SLGT-2抑制剂的主要安全性问题之一是尿液中高水平葡萄糖导致生殖器感染风险增加。其他不良反应还有酮症酸中毒、低血压、急性肾损伤和肾功能损害和肾盂肾炎、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高等。 一项纳入800000例患者的研究显示，在一线降糖药物1年内停药率上，SGLT2抑制剂1年内停药率是二甲双胍的3倍。 4、降糖外作用 二甲双胍同样具有心血管保护作用，机制包括有改善血糖和血脂、减轻体重、调节肠道菌群、改善血管内皮功能等。新近一项队列研究比较了2型糖尿病患者应用SGLT2i或二甲双胍作为一线治疗的心血管预后，结果显示，两者的心肌梗死、卒中及死亡的复合终点的发生风险相似。 除此之外，二甲双胍可降低多种恶性肿瘤的发生风险，有多项研究已发现，二甲双胍治疗与癌症的发生风险下降具有相关性，机制可能是通过激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路。二甲双胍对认知功能的影响目前尚不明确，一项回顾性队列研究显示，二甲双胍的使用与T2DM患者发生帕金森病的风险降低相关。 达格列净有降低血压、体重、尿酸，同时具有心肾保护作用，现已获批用于慢性肾脏病成人患者，可降低有进展风险的慢性肾脏病成人患者的肾小球滤过率持续下降、终末期肾病而住院的风险。也获批用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者（NYHAII -IV 级），以降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险，不论患者是否有糖尿病，达格列净均是一线治疗药物选择。 5、特殊人群 二甲双胍可用于10岁及以上的儿童和成人2型糖尿病。说明书未被获批用于1型糖尿病，但对于10岁以上的超重或肥胖者可在知情情况下酌情使用。对于对于存在严重胰岛素抵抗、增加胰岛素剂量难以有效控制血糖的孕妇，可在知情同意的基础上加用二甲双胍。 达格列净在儿童、孕妇的应用数据有限，不推荐用于18岁以下儿童和妊娠中晚期妇女。也不适用于1型糖尿病患者的治疗，因为发生酮症酸中毒风险增加。 6、肾功能不全患者 二甲双胍对于肾功能不全eGFR<45ml （min•1.73m2）者应慎用或减量使用，严重肾功能不全[egfr<30ml （min•1.73m2）]患者禁用，≥65岁老年人定期监测肾功能，并根据肾功能的变化调整用药剂量。 达格列净对于严重肾损害(egfr<25ml （min•1.73m2)患者，不建议启用。但如一直使用并能耐受，可继续服用直到透析。透析患者禁用。 7、肝功能不全患者 二甲双胍不经过肝脏代谢，几乎不增加肝功能损害风险。但如果肝功能严重受损，则可明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过正常上限3倍或有严重肝功能不全的患者避免使用二甲双胍。 达格列净对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。在重度肝功能受损患者应进行个体评估。 8、长期应用安全性 长期服用二甲双胍可能导致维生素B12的水平下降，维生素B12摄入不足者应每年监测一次血清维生素B12水平。 达格列净长期使用中的安全性方面，需要关注骨折、足趾截肢及急性肾损伤风险，这些出现在药物不良事件报告系统的数据，是否与SGLT2i存在因果关系，仍需要进一步研究。 小结 从作用机制、副作用和停药率、降糖外作用及长期用药安全性等方面比较，二甲双胍和达格列净各有优势。 二甲双胍仍具有不可替代的地位，是治疗2型糖尿病的一线首选和全程用药（联合治疗方案中的基础治疗药物）。 达格列净可以作为其他口服降糖药疗效不佳的一个选择，也可作为生活方式改善和二甲双胍治疗血糖仍未达标且伴有心血管疾病的2型糖尿病患者的二线治疗选择。但对合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高风险因素、肾脏疾病或心力衰竭的患者，达格列净则是优先选择的药物。