最近的研究表明，低剂量氯胺酮通过针对特定受体部位有效治疗抑郁症。这种机制与麻醉中的使用方式截然不同，为新的抑郁症治疗带来了希望。
研究人员发现低剂量氯胺酮如何针对 NMDA 受体上的特定位点来快速缓解抑郁症。
这种结合解释了氯胺酮快速起效且持久的抗抑郁作用，不同于高剂量的麻醉作用。这项研究涉及详细的分子模拟，为开发新的、可能不上瘾的抗抑郁药铺平了道路。
突破性的氯胺酮研究纽约州立布法罗大学（University at Buffalo，简称UB）的神经科学家已经确定了低剂量氯胺酮的结合位点，揭示了这种“神奇药物”如何在数小时内缓解重度抑郁症状，且效果持续数天。
这一发现最近发表在《分子精神病学》杂志上，不仅让我们更深入地了解抑郁症在大脑中的作用方式，而且为开发类似氯胺酮的治疗方法治疗其他脑部疾病铺平了道路。
氯胺酮的抗抑郁功效自 20 世纪 60 年代以来，氯胺酮就被用作麻醉剂，但在 2000 年，首次使用低剂量氯胺酮的试验证明了其在治疗重度抑郁症和自杀意念方面的快速疗效。
“由于其快速而持久的效果，低剂量氯胺酮被证明是一种真正可以救命的药物。”这项研究的资深作者、布法罗大学雅各布医学与生物医学科学学院的生物化学教授 Gabriela K. Popescu 博士说。
传统抗抑郁药需要数月才能起效，这增加了一些患者在治疗初期产生自杀念头的风险。氯胺酮几乎可以立即缓解抑郁症状，并且在服用后几天至一周内仍然有效。自 21 世纪初发表这一观察结果以来，全国各地的城市都建立了氯胺酮诊所，通过静脉注射该药物来治疗抑郁症。
但氯胺酮如何如此迅速地发挥如此显著的抗抑郁作用，在分子水平上仍未得到充分理解。这些信息不仅对于了解如何最好地使用氯胺酮至关重要，而且对于开发类似药物也至关重要。
这些图像展示了 NMDA 受体中的不同结合位点，UB 团队发现这些位点决定了氯胺酮的不同临床效果，高剂量时作为麻醉剂，低剂量时作为抗抑郁剂。左图显示氯胺酮结合在受体的中央孔中，产生麻醉作用；右图显示氯胺酮结合在侧面位点，产生抗抑郁作用。图片来源：Jamie Abbott
对 NMDA 受体的选择性作用氯胺酮与一类名为 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的神经递质受体结合。Popescu 是这些受体如何产生对认知、学习和记忆至关重要的电信号以及这些信号在失调时如何导致精神症状的专家。
“我们在本文中展示了极低浓度的氯胺酮如何仅影响特定群体的 NMDA 受体活性。”Popescu 说。
NMDA 受体遍布整个大脑，对于维持意识至关重要。她解释说，正因如此，对所有 NMDA 受体不加区分地起作用的药物会产生不可接受的精神副作用。“我们相信，我们在研究中发现的选择性解释了低剂量氯胺酮如何能够治疗重度抑郁症并防止抑郁症患者自杀，”波佩斯库说。
创新研究带来发现这项研究的灵感来自论文合著者、当时还是布法罗大学本科生的 Sheila Gupta 在实验室的一次观察。“Sheila 注意到，当氯胺酮应用于长期活跃的 NMDA 受体时，其抑制效果比文献中预期的要强，”Popescu 解释道：“我们对这种差异感到很好奇。”
当氯胺酮的抗抑郁作用首次被发现时，研究人员试图通过将其应用于 NMDA 受体产生的突触电流来找出其作用机制，但该药物几乎没有效果。
“这一观察结果促使许多专家将注意力转向位于突触之外的受体，这些受体可能介导氯胺酮的抗抑郁作用，”Popescu 说：“Sheila 观察到氯胺酮是一种更强的受体抑制剂，这些受体的活性持续时间更长，这启发我们寻找直流电阻断以外的机制，而直流电阻断被认为是氯胺酮对 NMDA 受体的唯一作用。”
开创性技术揭示氯胺酮的作用机制Popescu 的实验室是全球少数几个能够量化 NMDA 受体激活过程的实验室之一。这使得 Popescu 和她的同事能够识别和测量氯胺酮以极低剂量存在时和以高剂量（麻醉）存在时 NMDA 激活过程中究竟发生了哪些变化。
“因为我们在较长时间内追踪单个受体分子的活动，所以我们可以绘制每个受体的整个行为过程，并能确定当受体结合药物或发生突变时，过程的哪个部分会发生改变，”Popescu 解释道：“我们发现的机制表明，低剂量的氯胺酮只会影响背景中活跃了一段时间的受体携带的电流，而不会影响突触受体携带的电流，突触受体只会经历短暂、间歇性的激活，”她继续说道。“这会导致兴奋性传递立即增加，进而缓解抑郁症状。此外，兴奋性的增加会引发新的或更强的突触的形成，这些突触有助于在氯胺酮从体内清除后仍保持更高的兴奋性水平，从而解释患者观察到的长期缓解。”
抑郁症新疗法的潜力UB 的研究有助于解释为什么如此低剂量的氯胺酮却有效。
“我们的研究结果表明，纳米级的极低剂量氯胺酮足以填充 NMDA 受体的两个侧沟，从而选择性地减缓突触外受体，缓解抑郁症。增加剂量会导致氯胺酮从沟中溢出到孔中，并开始阻断突触电流，从而引发麻醉效果。”Popescu 说。
Popescu 的合著者、文理学院物理系的研究人员模拟了 NMDA 受体的三维结构，并预测了氯胺酮在侧位点结合的确切残基。“这些相互作用很强，解释了受体对低剂量氯胺酮的高亲和力，”她说。
Popescu 说：“模拟表明，在高浓度下（也就是用作麻醉剂时），氯胺酮确实会停留在受体的中央离子传导孔中，阻止离子电流流过受体。”
相比之下，低浓度的氯胺酮功能则截然不同，它附着在孔隙两侧的两个对称位置上，因此氯胺酮不会阻止电流，而是使受体打开速度变慢，从而仅稍微减少电流。“找到受体上的精确结合位点为开发氯胺酮类药物提供了完美的模板，这种药物可以口服，而且可能没有氯胺酮的成瘾性。”Popescu 说。
氯胺酮研究的未来方向下一步自然是筛选可以适合 NMDA 受体侧沟的现有药物，首先通过计算，然后通过实验。
该研究的主要作者是生物化学系的 Jamie A. Abbott 博士和物理系的 Han Wen，其他合著者包括 Gupta、Wenjun Zheng、Beiying Liu 和 Gary J. Iacobucci。该研究由美国国立卫生研究院资助。
参考文献：“低剂量氯胺酮对 NMDA 受体的变构抑制”作者：Jamie A. Abbott、Han Wen、Beiying Liu、Sheila S. Gupta、Gary J. Iacobucci、Wenjun Cheng 和 Gabriela K. Popescu，2024 年 9 月 5 日，分子精神病学。DOI：10.1038/s41380-024-02729-9
来源：布法罗大学
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