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# 肝内胆管癌
intrahepatic cholangiocarcinoma（ICC）是一种由肝二级胆管至末梢胆管上皮细胞来源的侵袭性恶性肿瘤，是第二常见的肝原发性恶性肿瘤，占所有原发性肝癌的10%~20%，在过往的40多年，ICC的发病率升高了近140%。目前主流的ICC治疗模式仍是以治愈为目的的手术切除，但仍有50%~70%的患者会出现术后复发，5年生存率仅为25%~40%。针对不可切除ICC患者的药物治疗方案也只能适度延长生存时间。
那么，在科学快速发展的今天，有没有一种方法能让此类患者获得长治久安的治疗效果呢？答案是肯定的，下面王先生的治疗过程，将为我们带来新的希望。
病情概述
Overview of the illness
患者王先生2013年11月于中国医科大学附属第一医院体检发现肝脏占位，未正规治疗。
2014年11月就诊于301医院行腹部MRI检查示肝左右叶交界异常强化肿块，考虑恶性肿瘤。11月19日行开腹肝肿瘤切除术+胆囊切除术。术后病理示肝内低分化胆管细胞癌，大小约5.5*4.5*4.5cm,未累及肝被膜，可见神经纤维受累。
2015年11月行肝脏MRI检查示肝右叶结节影，大小约1.2*0.8cm，考虑新发癌灶可能。11月30日行腹腔动脉-肝动脉灌注化疗+肝动脉化疗栓塞术。
2016年1月复查肝脏MRI示肝右叶病灶较前相仿，考虑病灶存活。PET-CT检查提示肝顶部及右叶病灶代谢较前略减低，考虑病变活性尚存。后行TOMO刀治疗。
经历了上述手术及复发后的两次治疗之后，王先生及家人十分担忧常规治疗无法将肿瘤彻底消除，故多方求医，欲寻找能够长期控制肿瘤的治疗手段。后来经朋友推荐，王先生和家人了解到清华大学医学院张明徽教授的vNKT细胞治疗技术，并与我们取得联系。
张明徽教授在看完王先生的病历资料后，做出了乐和新医第二诊疗建议：
1. 患者初次治疗时肿瘤较大，病理提示为低分化，恶性程度较高，术后未给予有效的辅助治疗，是导致短期内复发的主要原因，复发后患者行腹腔动脉-肝动脉灌注化疗+肝动脉化疗栓塞术治疗，检查提示肿瘤仍有活性，后再次行TOMO治疗，此种情况如仍然无法彻底控制肿瘤的进展，所以应积极进行后续治疗，达到长期控制肿瘤进展，改善患者预后的目的。
2. 当前常规治疗通常采用药物治疗，比如靶向治疗、化疗（经肝动脉化疗栓塞 transcatheter arterial chemoembolization，TACE）以及免疫调节剂治疗。这些治疗方式通常在短期内可对肿瘤细胞产生有效的杀伤抑制作用，但耐药现象无法避免，不能获得长治久安的效果，且副作用明显，对免疫系统、造血系统、以及脏器功能均可出现损伤作用，所以均不是理想的术后辅助治疗方式。
3. vNKT治疗可利用强大的免疫细胞杀灭残存的或新发的肿瘤细胞，并且可以重建免疫微环境，且基本没有副作用。在完成手术治疗的基础上，肿瘤负荷降低，是治疗的最佳介入时机。vNKT治疗可以有效降低复发肿瘤和新发肿瘤的风险，非常适合作为王先生后续治疗的主要治疗手段。
# vNKT细胞免疫治疗
NKT细胞 (Natural killer T cell)，是一种细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群，它兼具NK细胞和T细胞的重要特征，具有非特异性和特异性识别肿瘤细胞的双重能力，可以非常快速地杀伤肿瘤细胞。在NKT细胞亚群中，有一种个头更大、杀伤能力更强的特种兵，就是清华大学张明徽教授的实验团队发现的vNKT（Variant Natural Killer T）细胞。
这群vNKT细胞在体内的数量非常少，且不会轻易被激活。但是一旦被活化，却能以一当百，杀灭那些可能残存在体内无法被发现的肿瘤细胞。另外，研究还发现vNKT细胞具有双重抗肿瘤效应，不仅能够直接杀伤癌细胞，还会调节肿瘤组织内部的免疫微环境，杀伤抑制性免疫细胞MDSCs，打破肿瘤的免疫逃逸，重建正常免疫系统，进一步预防复发转移。
实验条件：有vNKT细胞存在的情况下，经过16个小时，近乎所有B16肿瘤细胞被杀死！
张教授向王先生及家人详细介绍了vNKT治疗技术及既往案例的治疗成果，并对王先生的疑问进行了详细的解答，经过充分沟通，最终获得王先生及家人的一致认可，自2016年4月采用NKT细胞免疫治疗，初始治疗方案为2疗程/月，2016年6月改为1疗程/月不间断；2017年11改为1疗程/2月，2020年3月改为1疗程/3月，至2024年9月已完成53疗程，正常生活，工作，生活质量较好。
治疗经历
Time axis
肿瘤标记物改变
Tumor markers
患者治疗期间多次复查肿瘤标志物未见异常升高项
影像学改变
Imaging changes
腹部影像学表现:肝左右叶交界区可见不均匀稍长T1、稍长T2信号影，增强扫描少许不均匀强化，2016年4月至2022年4月多次复查未见明显变化，考虑术后改变可能，定期复查。
专家点评案例
结论与点评
Conclusion and Commentary
术后复发，是所有经历手术治疗的恶性肿瘤患者都最为担心的问题，也是肿瘤获得治愈的最大障碍，所有肿瘤手术治疗后都存在不同程度的复发几率。按照当前标准治疗方式，针对术后复发情况，通常采用再次手术或局部微创治疗，联合全身系统药物治疗如化疗、靶向治疗、免疫治疗的联合治疗方式。这些治疗方式通常在短期内可对肿瘤细胞产生有效的杀伤抑制作用，但耐药现象无法避免，不能获得长治久安的效果，且副作用明显，对免疫系统、造血系统、以及脏器功能均可出现损伤作用，所以均不是理想的术后辅助治疗方式。
vNKT治疗可利用强大的免疫细胞杀灭残存的或新发的肿瘤细胞，并且可以重建免疫微环境，且基本没有副作用。在完成手术治疗的基础上，肿瘤负荷降低，是vNKT细胞治疗的最佳介入时机。王先生在常规治疗后积极寻找有效的后续治疗方案，在经过科学分析比较，最终选择了进行vNKT细胞治疗，治疗至今病情稳定，达到了理想的治疗效果。追溯整个治疗过程，如王先生在首次手术治疗后立刻使用vNKT细胞治疗，将极有可能避免之后的复发。由此可见手术联合vNKT细胞治疗是一种新型的肿瘤治疗模式，可以有效的降低复发肿瘤和新发肿瘤的风险，为患者获得肿瘤长期稳定甚至治愈提供可能性。
张明徽 乐和新医创始人、清华大学医学院免疫学博士
2002年发现vNKT细胞至今，张明徽教授带领的研究团队走过了20余年的研究历程，积累了700余例实体肿瘤的治疗经验，涉及几乎所有常见实体肿瘤，研究结果充分证明vNKT在实体肿瘤治疗中具有巨大价值。
适用于病理恶性程度较高或存在复发风险的术后患者；经化疗、放疗、靶向治疗等常规治疗肿瘤已基本控制但仍未达到治愈的患者；持续存在较高致癌因素的患者。这些患者如果在传统抗肿瘤治疗后没有进行有效的后续治疗，复发、转移或再发肿瘤将是大概率事件，在这种情况vNKT细胞治疗是理想的后续治疗手段，可显著改善患者的预后。
撰稿人：刘鹏
审核：乔佳程、王瑛、高辰
编辑/排版：张姣
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原发性肝癌是目前我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的肝癌患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。靶向和免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，在晚期肝癌的治疗中发挥重要作用。但患者接受二线治疗后进展，缺乏相应指南或共识进行用药或治疗指导，临床医生及患者进入用药困难的境地。
恶性肿瘤的免疫治疗，除了免疫检查点抑制剂外，还包括在体内激活自身免疫功能的主动免疫疗法，其中，NKT细胞因其同时兼具NK细胞和T细胞的特征而倍受关。而活化的vNKT细胞（variant NKT）不仅可以直接直接杀伤肿瘤细胞，而且还可以杀伤抑制性肿瘤微环境（TME）中的髓系来源抑制细胞，从而具有潜在的更好的肿瘤治疗效果。
vNKT免疫细胞针对肝细胞癌的免疫治疗为经二线治疗后进展的晚期肝癌患者带来新希望。为此，清华大学张明徽教授的乐和新医学研究团队与上海东方肝胆外科医院联合展开了晚期肝细胞癌患者临床研究招募计划，让更多符合临床研究标准的患者有所获益！
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