2024年12月6-10日，美国癫痫学会（AES）年会在美国洛杉矶盛大召开。本次会议汇集了全球癫痫及相关领域专家学者，共同探讨癫痫疾病的前沿进展及临床规范。在本次会议中，包括首都医科大学附属北京天坛医院、复旦大学附属华山医院、首都医科大学宣武医院、四川大学华西医院以及浙江大学医学院附属第二医院等国内多家神经内科TOP级团队的研究入选，不仅展现了中国学者风采、更让中国智慧绽放在世界舞台。
为了让国内聚焦癫痫领域的医生更深入地了解本次AES年会中的中国研究、把握领域动态，《中国医学论坛报》特邀研究作者/团队进行研究分享和解读。
本期带来由复旦大学附属华山医院神经内科张璐医生入选AES的壁报：女性生殖特征与癫痫的关系：一项双样本孟德尔随机化研究。
张璐医生与入选壁
复旦大学附属华山医院陈运灿医生（左）和张璐医生（右）在AES现场
张璐医生与壁报合影研究目标许多流行病学研究表明，女性的生殖特征与不同类型癫痫的发生密切相关。然而，尚缺乏直接证据来支持这些生殖特征与各种癫痫的直接关联或因果效应。我们进行了双样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究，以探讨月经初潮年龄（age at menarche, AAM）、自然绝经年龄（age at natural menopause, ANM）、初次生产年龄（age at first birth, AFB）与多种癫痫表型之间的关系。
研究方法对于每种暴露因素和结局因素，我们分别从AAM（N = 329345）、ANM（N = 143819）、AFB（N = 542901）和癫痫（病例N = 29944，控制N = 52538）的迄今为止最大规模的全基因组关联研究（GWAS）中获取了遗传工具，所有样本均来源于欧洲人群。
癫痫表型包括全部癫痫、全面性癫痫、局灶性癫痫、儿童失神癫痫（CAE）、青少年失神癫痫（JAE）、青少年肌阵挛癫痫（JME）、全面性强直-阵挛性发作（GTCS）、伴海马硬化的局灶性癫痫、伴其他病变的局灶性癫痫和无结构性病变的局灶性癫痫。通过不同的MR方法检验暴露与结局因素间的因果关系，并以逆方差加权估计法为主要结果。MR-Egger、MR-PRESSO和加权中位数方法用于灵敏度分析。此外，使用MR-Egger截距和MR-PRESSO方法检测水平多效性，并通过Cochran’s Q统计来评估异质性。
研究结果遗传因素预测的越晚的月经初潮年龄与更低的儿童失神癫痫风险（OR 0.63；95% CI，0.52–0.78；P < 0.01）和青少年失神癫痫风险（OR 0.59；95% CI，0.42–0.85；P < 0.01）显著相关。
此外，遗传因素决定的更晚的初次生产年龄与更低的全部类型癫痫风险（OR = 0.70，95% CI = 0.62–0.85，P < 0.001）、更低的局灶性癫痫风险（OR = 0.93，95% CI = 0.84–0.99，P < 0.01）和更低的全面性癫痫风险（OR = 0.97，95% CI = 0.94–0.99，P < 0.01）显著相关。
对于由潜在结构性异常引起的癫痫，例如伴海马硬化的局灶性癫痫，我们没有发现生殖特征可对其产生的显著作用。
研究结论这些发现揭示了初潮年龄与两种类型的特发性全面性癫痫综合征（CAE和JAE）之间的直接关联。未来的研究需要探索这些关联背后的潜在发病机制，如激素水平等因素。推迟的初产年龄与整体癫痫风险降低的关联提示一些未被探索的社会经济学因素。对于那些结构性病变致病较为明确的癫痫表型，女性的生殖特征可能不太涉及疾病的发生发展。
作者解读这项研究通过双样本孟德尔随机化方法，探索了女性的生殖特征（月经初潮年龄、自然绝经年龄、初次生产年龄）与多种癫痫表型之间的因果关系。孟德尔随机化是一种基于遗传工具的流行病学研究方法，利用基因变异作为自然实验的“工具变量”，帮助确定因果关系，这种方法能够有效避免传统观察性研究中的混杂因素和逆向因果问题。此外，本研究利用了国际癫痫联盟ILAE构建的癫痫遗传资源数据库的GWAS结果，该数据库对来源患者的癫痫亚型进行了细致的分类，是一个癫痫遗传学的重要资源，帮助科学家识别与癫痫发生相关的基因变异，并探索癫痫不同亚型的遗传基础。
研究的主要发现是，遗传预测的较晚月经初潮年龄与一些特发性全面性癫痫综合征发病风险降低有关，提示女性的生殖特征可能通过影响体内激素水平进而影响神经发育，从而改变癫痫的易感性，为生殖特征与癫痫之间的潜在因果关系提供了新的证据。此外，推迟的初次生产年龄与多种癫痫风险降低的关系提示，社会经济因素（如教育水平、职业发展等）可能间接影响女性的生殖行为，而这些因素本身可能也与癫痫的发生有关。因此，未来研究可以进一步探讨这些因素对癫痫的潜在影响。
作者简介
张璐复旦大学附属华山医院
临床医学博士后
于复旦大学附属华山医院获得神经病学科研型硕士学位，师从吴洵昳教授。于首都医科大学宣武医院获得神经病学科研型博士学位，师从王玉平教授。博士期间曾于Emory大学医学院进行两年（2022-2024）的研究与交流。研究方向为癫痫的基础与临床。
以第一作者身份发表SCI论文4篇，多次于美国神经科学年会、美国癫痫学会年会以及国内学术会议进行论文汇报和壁报交流。曾获得国家奖学金、复旦大学优秀毕业生等荣誉。
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