作者：沈盼晓 秦茵茵 周承志

第一作者单位：呼吸疾病国家重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 国家呼吸医学中心 广州呼吸健康研究院 广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

通信作者：周承志，呼吸疾病国家重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 国家呼吸医学中心 广州呼吸健康研究院 广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 沈盼晓, 秦茵茵, 周承志. 肺癌与慢性阻塞性肺疾病共病的临床诊疗浅析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(11): 1022-1027. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240530-00298.

摘要

肺癌和慢性阻塞性肺疾病具有共同的危险因素和发病机制，是一种常见的共病，互为因果；目前诊疗未有统一标准，该类患者预后不佳。肺功能检测、定期低剂量胸部螺旋CT检查能提高该共病的诊断率。诊疗过程中应充分考虑“共病兼治、癌肺同治”原则。原发性支气管肺癌（简称肺癌）和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是两个主要的公共卫生问题。我国国家癌症中心2024年发布的全国癌症报告显示：肺癌是目前中国恶性肿瘤发病和死亡的首位原因。中国成人肺部健康研究数据显示目前我国慢阻肺患病人数约1亿，20岁以上成人患病率为8.6% ［ 1 ］ 。慢阻肺和肺癌存在共同的发病因素，相互影响，肺癌和慢阻肺（LC-COPD）是一组常见的临床共病，但其诊疗未有统一标准。

一、共病组合的形成原因及相互影响

（一）共同的危险因素1.外部环境因素：（1）吸烟：吸烟量与慢阻肺的患病风险、肺癌的发病风险存在正性剂量反应关系 ［ 2 ］ 。（2）空气污染：包括大气颗粒物（particulate matter，PM）污染、生物燃料烟雾/二手烟暴露以及有害气体（臭氧等）。（3）职业性粉尘暴露可增加慢阻肺的患病风险 ［ 3 , 4 , 5 ］ ，与肺癌发生及死亡风险强相关。2.肺部基础疾病慢性支气管炎、支气管哮喘、结核病及间质性肺疾病，均与LC-COPD的发生发展相关。3.相同的病理生理机制包括氧化应激、慢性炎症、细胞衰老、端粒缩短、上皮间质转化（EMT）、遗传易感性和表观遗传改变等。（二）LC-COPD的流行病学慢阻肺患者发生肺癌的概率是无慢阻肺患者的11倍 ［ 6 ］ 。每年约有0.8%~2.7%的慢阻肺患者发生肺癌 ［ 7 ］ 。慢阻肺是不吸烟者发生肺癌的独立危险因素 ［ 8 ］ 。死于慢阻肺的肺癌患者比例逐年上升，慢阻肺已成为肺癌患者非癌症死亡的第二大常见原因 ［ 9 ］ 。肺癌也是慢阻肺患者的重要死因，约40%的慢阻肺患者在确诊肺癌1年内死亡 ［ 10 ］ ，约33%的慢阻肺患者死于肺癌 ［ 7 ］ 。

二、LC-COPD诊疗现状及共识的必要性

尽管《NCCN肿瘤学临床实践指南》对肺癌的诊治已有明确指导方案，GOLD对慢阻肺的诊疗也有明确指导，但二者共存时因涉及多学科，故LC-COPD共病的诊疗暂无统一标准。目前LC-COPD的诊断率及规范治疗率仍较低 ［ 11 ］ ：仅7.1%的患者能够获得准确全面的诊断，28%~35%的LC-COPD获得规范治疗。就诊于呼吸专科的肺癌患者慢阻肺诊断率为34.8%，非呼吸科肺癌患者慢阻肺诊断率仅为2.9%。在呼吸专科，肺癌患者慢阻肺稳定期、急性加重期的治疗率分别为43.2%、63.6%，而在非呼吸专科的治疗率仅为26.1%、37.5% ［ 11 ］ 。慢阻肺可影响肺癌治疗方案的选择，并增加不良反应的发生风险。肺癌的存在可能会忽视慢阻肺的诊疗，而且同时针对2种疾病开展治疗时可能会产生药物相互作用。因此，LC-COPD的治疗更具挑战性，患者预后更差，但规范化的慢阻肺治疗与肺癌治疗相结合，可改善LC-COPD患者的预后 ［ 12 , 13 ］ ，尤其是在肺癌患者生存率提高的状态下，改善患者肺功能也有利于提高生存期。

三、LC-COPD诊疗策略

（一）早筛、早防、早治肺癌患者与慢阻肺患者均应及时进行筛查和定期随访。对于确诊慢阻肺且具有肺癌高危因素的患者：（1）年龄40~80岁；（2）吸烟指数≥20包年；（3）有环境或职业暴露史（如氡、硅、镉、砷、铍、铬、镍、石棉、柴油烟雾、煤烟、放射性元素等接触者）；（4）一级亲属有肺癌家族史；（5）弥漫性肺纤维化或陈旧性肺结核；（6）既往恶性肿瘤史；（7）长期吸入二手烟（家庭或室内工作场所，>2 h/d，至少10年）或长期接触厨房油烟，建议每年开展1次胸部低剂量计算机断层扫描（computed tomography，CT）随访，及早发现肺癌。早期肺癌手术范围小，即使患者合并慢阻肺也可能获得较好的疗效和预后。对于肺癌患者，同样不应忽视慢阻肺的诊疗，在肺癌患者中应尽早开展肺功能检查和定期随访，以实现慢阻肺的早发现、早诊断、早治疗。在早期预防方面，需加强健康教育，尽早戒烟，戒烟能改善单纯慢阻肺或单纯肺癌患者的预后。（二）LC-COPD患者的手术治疗根治性肺切除术是治愈肺癌的最佳选择。合并慢阻肺是术前风险因素之一，因此，对 LC-COPD患者手术治疗应积极进行风险评估，包括术前戒烟、肺通气功能与肺弥散功能检测、心肺功能综合检查、积极的围手术期管理和术后支持、呼吸康复，在多学科诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT）基础施行合适的微创手术。建议术前至少戒烟4周，术前2周使用吸入式LABA或LAMA（必要时联用ICS和静脉注射盐酸氨溴索） ［ 14 , 15 ］ ，结合以下检查综合评估后方可行手术：（1）血气检查未发现二氧化碳滞留；（2）超声心动图显示心脏功能良好［射血分数（ejection fraction，EF）>50%］；（3）呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）>300 L/min。术后预防性使用抗生素并辅以呼吸康复。（三）LC-COPD患者的放射治疗及介入治疗部分LC-COPD患者因肺功能减退失去手术机会，可考虑适宜的放射综合治疗。文献报道，对合并严重慢阻肺（GOLD 3~4 级）的早期NSCLC患者，体部立体定向放疗（SBRT）能带来生存获益 ［ 16 ］ 。因此，建议合并慢阻肺特别是FEV 1<30%的早期NSCLC患者实施SBRT ［ 17 ］ 。不适合手术或SBRT的局部晚期NSCLC患者可考虑采用常规放疗，但常规胸部放疗容易导致肺功能下降。因此，在对LC-COPD患者实施放疗的过程中要更重视肺功能的评估和监测，放疗前应仔细评估患者的肺功能、肺气肿分期，特别需要注意是否存在潜在间质性肺病（ILD）。LC-COPD患者的常规放疗方案建议采用调强适形放疗技术（IMRT）行原发灶+累及野照射 ［ 18 ］ 。IMRT技术使光子束瞄准靶区，从多个不同方向进行照射，准确定位病灶，以此降低治疗体积外侧不必要的剂量，提高了放疗的准确性和治疗效果，有效保护周围正常组织、减少放射性肺损伤。基于现有资料，推荐V20（20Gy等剂量曲线所包绕的靶区体积）≤25% ［ 19 ］ 、肺平均受照剂量（mean lung dose，MLD）≤14 Gy，以期降低放射性肺炎的发生率。早期LC-COPD患者如因肺功能和（或）其他器官功能问题不能耐受手术或根治性放疗，可根据病灶的位置、大小及慢阻肺分级选择适宜的局部介入治疗，如放射性粒子植入治疗及消融术。（四）LC-COPD患者的靶向治疗推荐1.建议ⅠB~Ⅳ期NSCLC合并慢阻肺患者活检组织或手术标本行表皮生长因子受体（EGFR）突变、无性淋巴瘤激酶（ALK）融合、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1）融合、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（ KRAS）基因、B型Raf激酶（BRAF）、神经营养性酪氨酸受体（NTRK）1/2/3、间质-上皮细胞转移因子突变（MET）14外显子跳跃突变以及转染重排（ RET）基因检测。根据驱动基因分型结果实施靶向治疗，同时治疗慢阻肺。对组织标本难获取者，建议选择ctDNA检测驱动基因，但需注意存在假阴性结果。2.对于LC-COPD患者，选择靶向治疗药物时应遵循肺癌治疗原则，但存在慢阻肺可能增加酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）诱导的间质性肺疾病（TKI-ILD）的发生风险。合并有慢阻肺、PS评分≥2、男性、年龄>60岁、有吸烟史、已经存在ILD、伴有肺部感染、开始肿瘤治疗1年内、有放疗或化疗史及联合或序贯免疫治疗史是TKI-ILD的高危因素 ［ 20 , 21 , 22 , 23 ］ 。因此，用药前应充分识别与排查TKI-ILD危险因素，合并严重ILD的LC-COPD患者应慎用TKI。建议用药前完善血常规、血生化、胸部CT和肺功能检测，关注FEV 1、FVC、一氧化碳弥散量（diffusing lung capacity for carbon monoxide，D LCO）等肺功能指标，尽可能选择肺毒性低的靶向药物，3.用药期间关注患者有无新发或加重的呼吸道症状、动态评估患者体力活动状况评分（PS评分）。使用TKI的LC-COPD患者应比接受常规肺癌治疗的患者更频繁进行胸部CT、血常规、血液生化及肺功能检测。用药期间新发咳嗽、发热、呼吸困难、低氧血症或原有呼吸道症状加重，伴有肺部阴影，应怀疑靶向治疗相关肺炎。（五）LC-COPD患者的化疗需要根据患者的PS评分和慢阻肺状态选择治疗方案。1.驱动基因阴性晚期NSCLC合并慢阻肺稳定期的患者：（1）PS评分0~1分且慢阻肺控制良好（GOLD COPD A组）：腺癌推荐使用卡铂加培美曲塞双药化疗方案；鳞癌推荐卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel，ABP）双药化疗 ［ 24 , 25 , 26 ］ 。对于禁用或慎用铂类药物的患者，可考虑非铂类双药联合方案，如吉西他滨联合长春瑞滨 ［ 27 ］ 或吉西他滨联合多西他赛 ［ 28 , 29 ］ 。（2）PS评分=2分或慢阻肺控制较差（GOLD COPD B组）：在患者可耐受的情况下：腺癌患者可选择卡铂联合培美曲塞 ［ 30 , 31 ］ 。鳞癌患者可选择卡铂+紫杉醇 ［ 30 , 31 ］ 。难以耐受严重贫血、粒细胞减少等不良反应的患者推荐使用单药化疗。（3）PS评分3~4分且慢阻肺状态控制极差（GOLD COPD E组）：不建议使用细胞毒类药物化疗，建议对症治疗或参加相关临床试验。（4）维持治疗化疗方案：一线化疗4~6个周期后若患者达到疾病控制（CR、PR和SD）、PS评分好且可耐受化疗，可选去铂单药化疗（诊疗流程详见 图1 ）。

图1 NSCLC-COPD诊疗流程图

注：COPD为慢性阻塞性肺疾病，LC为肺癌，NSCLC为非小细胞肺癌，PD-L1为细胞程序性死亡配体1，BNP为脑钠肽，PS为体力活动状况评分2.晚期NSCLC合并慢阻肺急性加重期的患者：（1）排除合并症：LC-COPD患者治疗中出现呼吸困难、痰量增加、脓性痰等呼吸道症状急性加重，应首先进行病因鉴别诊断，需鉴别肿瘤进展、胸腔积液、气道阻塞、阻塞性肺炎、肺部感染、肺栓塞、气胸、心力衰竭和心律失常等合并症。在排除上述病因后，可诊断慢阻肺急性加重（AECOPD），并作相应处理。待AECOPD控制理想且PS评分≤2分，再给予抗肿瘤治疗。（2）AECOPD处理原则：去除诱发因素，降低本次急性加重的影响，并防止再次发生急性加重。根据AECOPD和合并症（如肺癌）的严重程度，选择门诊、普通病房或重症监护病房（intensive care unit，ICU），并给予支气管舒张剂、糖皮质激素和（或）抗菌药物及呼吸支持。支气管舒张剂推荐优先选择单用短效β 2受体激动剂（SABA；如沙丁胺醇、特布他林）或联合短效胆碱受体拮抗剂（SAMA；如异丙托溴铵）吸入治疗。抗菌药物的使用指征：（1）同时具备呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰这3个主要症状（Anthonisen Ⅰ型）；（2）具备脓性痰和另1个主要症状（Anthonisen Ⅱ型）；（3）需要有创或无创机械通气 ［ 32 , 33 ］ 。疗程为5~7 d ［ 32 ］ 。根据治疗效果、血液生化学检查及病原学检测及时调整方案。对于中重度慢阻肺急性加重患者，全身糖皮质激素的使用推荐方案为甲泼尼龙40 mg/d治疗5 d，可改善FEV 1和氧合状态，缩短恢复及住院时间；也可以用雾化吸入激素替代或部分替代全身使用糖皮质激素 ［ 34 ］ 。（六）LC-COPD免疫治疗当前，肺癌已进入免疫治疗时代，越来越多的研究证实ICI可以给大多数驱动基因阴性的NSCLC患者和广泛期SCLC患者带来疾病控制和延长生存的效益。临床回顾性研究显示，LC-COPD患者免疫治疗的临床疗效优于单纯肺癌患者，一份总结了9项研究的报告表明，伴发慢阻肺的肺癌患者可能比无慢阻肺的肺癌患者获益更多，PFS、OS和ORR均更佳 ［ 35 ］ 。1.对于合并中重度AECOPD的患者，应首先处理慢阻肺，待症状改善且PS评分≤2分后再开展免疫治疗。对于未出现AECOPD和GOLD COPD 1~2级的LC-COPD患者，免疫治疗方案不必调整；3~4级COPD患者则要谨慎采用双免、免疫联合抗血管生成治疗和免疫联合放疗的治疗方案。PD-L1表达阳性细胞比例≥50%的患者建议采用免疫单药治疗。2.免疫治疗给患者带来疗效获益的同时也可能引发免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse effect，irAE） ［ 36 ］ 。免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是ICI引起的肺损伤，其临床、影像学表现各异，是引发ICI相关死亡的重要不良反应。临床研究显示，接受ICI治疗后，LC-COPD患者CIP的发生率高于非慢阻肺患者 ［ 37 ］ 。因此，LC-COPD患者在治疗前应进行详尽的器官功能评估，接受胸部CT、肺功能测试、SpO 2检测以及细胞因子的评估和监测。LC-COPD患者使用免疫治疗前，医生需做好用药沟通，告知其用药过程中可能出现的情况，如治疗过程中新发呼吸道症状（如咳嗽、呼吸困难、低氧血症、胸闷）或原有呼吸道症状加重，应考虑CIP可能，需及时进行SpO 2及胸部CT等检查。治疗期间严密监测，治疗后规律随访，即使临床症状无明显变化，也建议每2个治疗周期开展1次检查，及早发现早期CIP，早干预。3.对于慢阻肺患者需全身应用糖皮质激素和（或）存在抗微生物治疗指征，应参照新版GOLD指南规范用药，避免超适应证、超剂量、超疗程使用对免疫治疗疗效带来的负面影响。（七）LC-COPD的血管靶向药物治疗靶向治疗是肺癌治疗全程管理的重要部分，同样适用于LC-COPD患者。对于晚期非鳞NSCLC合并慢阻肺患者，抗血管生成药物可用于联合治疗或用作三线单药治疗。对于晚期鳞状NSCLC合并慢阻肺患者，可考虑重组人血管内皮抑制素联合治疗或安罗替尼单药治疗。广泛期SCLC合并慢阻肺患者可选择安罗替尼联合化疗。由于肺通气功能障碍、肺血管内皮功能障碍、呼吸道炎症反应等多种因素，慢阻肺患者容易并发高血压等心脑血管疾病 ［ 38 ］ ，LC-COPD增加了抗血管生成药物不良事件的发生率。因此，LC-COPD患者在抗血管生成药物治疗期间，应动态监测血压，密切关注其尿蛋白，治疗前排除出血和血栓的高危人群，使用过程中动态监测评估出血和血栓的等级。综上所述，肺癌和慢阻肺有共同的危险因素和发病机制，是一组常见的共病，需重视LC-COPD的早筛早防早治，治疗以“共病兼治、癌肺同治”为总策略，同时高度重视共病诊疗时的相互作用以及可能产生的不良反应。

参考文献（略）