作者：顾书君 温敬利 王馨雨 张藜夕 李伟 齐栩
单位：南京医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科；溧水人民医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 顾书君, 温敬利, 王馨雨, 等. 肺动脉原位血栓形成的诊疗进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(5) : 464-469. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230926-00198.
摘要
肺动脉原位血栓形成（in situ pulmonary arterial thrombosis，ISPAT）是导致肺动脉充盈缺损而未被充分认识的重要原因之一。为了避免相关术语的混淆，在本文中，我们定义肺动脉血栓形成（pulmonary arterial thrombosis，PAT）为任何原因（栓塞性或原位）引起的累及肺动脉系统的血栓，肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）为疑似栓塞性的PAT，ISPAT为肺动脉系统的新生血栓。在既往许多已发表的所谓孤立性肺栓塞——即没有深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）的肺栓塞患者，我们仍使用PTE指代，但其栓塞性疾病的潜在诊断存在争议。肺动脉原位血栓形成（in situ pulmonary arterial thrombosis，ISPAT）是导致肺动脉充盈缺损而未被充分认识的重要原因之一。为了避免相关术语的混淆，在本文中，我们定义肺动脉血栓形成（pulmonary arterial thrombosis，PAT）为任何原因（栓塞性或原位）引起的累及肺动脉系统的血栓，肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）为疑似栓塞性的PAT，ISPAT为肺动脉系统的新生血栓。在既往许多已发表的所谓孤立性肺栓塞——即没有深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）的肺栓塞患者，我们仍使用PTE指代，但其栓塞性疾病的潜在诊断存在争议。一、肺动脉原位血栓形成概述
PAT最初被认为是外周静脉系统的血栓形成并脱落至肺动脉导致，PTE和DVT是同一疾病的不同表现。然而，在一半的PAT患者中未发现DVT形成，一种可能的解释是外周血栓的完整脱落，或血栓位于不太常见的位置，或超声检查的低敏感性，另一种可能则是ISPAT。胸部创伤、肺部分切除术、肺部感染性疾病、肺血管炎、结缔组织病、严重的肺动脉高压、放射性肺炎和镰状细胞病的急性胸部综合征可导致肺血管内皮细胞的局灶性炎症和功能障碍，促进ISPAT发生。然而，对ISPAT的认识和诊断不足、文献的罕见报道、特定影像学和病理结果诊断标准的缺乏，导致临床中影像学上存在肺动脉充盈缺损的患者被默认为PTE而非ISPAT。尽管如此，仍然有一些证据可以支持ISPAT的诊断。Becher等［1］发现急性PTE患者DVT的总体患病率为53.6%。因此，在诊断为PAT但DVT发生频率低于50%的人群中，如COVID-19患者，有理由推测PAT可能与严重的肺部炎症和原位血管损伤有关。此外，Van Gent等［2］发现孤立性PTE的创伤患者与DVT患者存在不同的危险因素。Thille等［3］发现24%的急性呼吸窘迫综合征患者尸检时存在肺微血栓形成，提示弥漫性肺泡损伤可能与ISPAT有关。综上，结合PAT和DVT发生率的不一致性以及危险因素差异，在具有合理的ISPAT发病的疾病情况中，应考虑ISPAT诊断。二、肺动脉原位血栓形成相关的疾病因素
1.胸部创伤：PAT是创伤患者常见并发症和死亡的主要原因。Knudson等［4］利用美国17个主要创伤中心进行的前瞻性、多中心、观察性队列研究的数据，提出DVT后30 d内发生的PAT代表PTE，而没有已知DVT的孤立性PAT代表ISPAT，研究发现入院时休克和胸部严重损伤是ISPAT发展的独立危险因素。在Knudson等［4］的研究中，23.9%的PAT患者在入院时胸部CT检查中被发现，47.0%的PAT患者在第1至7天被诊断。相比之下，PTE通常发生在创伤后第5至7天，很少发生在第4天之前［5］。因此有理由推测胸部创伤早期血管损伤引起休克以及高凝状态诱发ISPAT。Gambhir等［6］肯定了时间过程的重要性，发现住院4 d内诊断PAT的创伤患者与住院第5天及以后诊断PAT的患者之间存在不同的危险因素。类似的，Van Gent等［2］发现孤立性PAT的创伤患者与DVT患者危险因素差异。需要注意的是，股骨骨折后PAT的患者可能是创伤后早期ISPAT的例外。研究发现，78.6%的股骨骨折患者的PAT发生在主肺动脉或叶间肺动脉，而只有21.4%发生在亚段肺动脉［7］。而在Knudson等［4］的研究中，39%的PAT发生在主肺动脉或叶间肺动脉，61%发生在远端肺动脉，提示创伤患者ISPAT的远端分布特点。此外，创伤患者PAT和DVT发生率的不一致性亦支持创伤与ISPAT相关。Velmahos等［8］分析了247例同时行肺部CTA和下肢CT静脉造影的创伤患者，发现19%的患者有PAT，而只有7%的患者存在DVT。最后，在Aziz等［9］的系统综述中，机械预防如下腔静脉滤器并没有降低创伤患者PAT的发生率。综上所述，创伤患者中DVT发生率相对较低，有或没有DVT的创伤后PAT患者之间危险因素存在差异，这些观察结果可被ISPAT解释。有限的影像资料表明这些血栓通常是亚段或远端分布，适当的时间过程对确立创伤患者ISPAT的诊断具有重要参考价值。针对创伤后早期发现且与无近端DVT的远端PAT患者，观察处理可降低患者抗凝出血性并发症风险，但这种方法的安全性值得进一步研究。三、肺部分切除术
肺动脉残端血栓形成（pulmonary arterial stump thrombosis，PAST）是肺癌术后的罕见并发症，血栓形成风险与肺动脉残端长度相关。据报道，4.5%的肺切除术/肺叶切除术患者出现PAST，其中肺切除术较肺叶切除术患者的PAST发生率更高（10% vs 2.6%）。这与既往的研究结果类似［10］。PAST往往在术后6个月内发生，通常表现为无症状而在常规随访时偶然发现，多数无需抗凝治疗而自行溶解消退［11］。四、肺部感染性疾病
1.肺部侵袭性病变：早在1950年，Moran［12］通过尸检发现24.3%的活动性结核病患者有PAT。在Danwang等［13］纳入16项研究的荟萃分析中，16 190例活动性结核病患者PTE的患病率为5.8%，而DVT的患病率为1.3%。结核病患者血栓栓塞的发病机制是多因素，包括细菌局部浸润、淋巴结结核压迫静脉血管以及高凝状态［14］。此外，利福平的使用与血栓栓塞并发症相关［13］。对于没有其他危险因素的重度或血源性播散性结核患者预防性使用抗凝剂可能有益。考虑到华法林和利福平之间的药物相互作用及出血风险，进一步研究新型口服抗凝药物作为替代治疗的有效性和安全性是必要的。Rasmussen动脉瘤形成是空洞型肺结核罕见并发症，可引起致命性大咯血，抗结核和介入栓塞是主要治疗手段。此外，一些散在的病例报道了侵袭性肺曲霉病患者出现ISPAT，其在普通人群中的流行率尚不清楚，部分病例经尸检证实为真菌血栓，曲霉菌丝刺激血管内皮细胞组织因子活性，揭示血管浸润和血栓形成的潜在机制［15, 16, 17］。早期抗真菌治疗对血管浸润患者至关重要，而溶栓或抗凝治疗增加致命性大咯血发生风险，其必要性取决于风险获益的综合评估。2.COVID-19：大量组织病理学和影像学证据表明，COVID-19肺炎患者的PAT是一种原位免疫血栓形成［18］。免疫病理分析支持由白细胞组成的动脉血栓的炎症性质，特别是中性粒细胞、CD3+和CD20+淋巴细胞、纤维蛋白、红细胞和血小板，不包括巨核细胞［19］。肺微血管的局部血栓形成也显示压缩变形红细胞，包括多角细胞和不同形态类型的纤维蛋白结构，表面覆盖有稀疏的可能为病毒粒子或细胞外小体的球形微粒［20］。这些病理结果提示ISPAT可能存在不同的表型，需要不同类型的抗凝治疗。COVID-19相关性肺血栓形成的病理机制复杂，严重病毒感染内皮细胞触发细胞因子的释放，从而增加毛细血管通透性，促使中性粒细胞和单核细胞黏附并渗出。在病原体相关和损伤相关分子模式的刺激下，中性粒细胞和巨噬细胞分泌细胞因子、促凝剂和补体以抵抗病毒攻击和促进清除，但也诱导血管损伤和血栓形成［21］。中性粒细胞介导的中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）和补体的分泌增强了血小板聚集［22］；内皮细胞和巨噬细胞分泌细胞因子引发的组织因子激活凝血级联过程，促进纤维蛋白凝块的形成；内皮损伤导致抗血栓介质的分泌减少，包括抗凝血酶（antithrombin，AT）和TF途径抑制剂（TF pathway inhibitor，TFPI）；肺巨核细胞产生局部血小板并聚集；由于病毒诱导的血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）表达下调，增加了纤溶酶原激活物抑制剂1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI1）的产生，降低了纤溶酶的激活［18］。van Dam等［23］比较COVID-19和非COVID-19的PAT患者的影像学特征发现，与非COVID-19患者相比，COVID-19患者PAT更倾向于外周分布，血栓负担更轻，右心功能障碍少见。Cavagna等［24］纳入101例COVID-19患者，其中40.6%的患者出现PAT，仅11.9%的患者同时合并DVT。在PAT患者中，2.4%仅累及主肺动脉，90.2%累及节段肺动脉，61.0%累及亚段肺动脉，证实了外周分布的主要特点［24］。在节段性PAT患者中，97.3%的患者出现血管供应区域肺实质的肺泡病变，主要表现为实变和（或）磨玻璃样混浊，17.0%的患者出现肺动脉扩张，4.9%的患者出现右心室扩张［24］。相似的结果在其他研究中亦被描述［25, 26］。这种分布差异提示COVID-19相关的PAT可能是血栓栓塞性疾病和原位免疫血栓形成的结合。Kwee等［27］和Suh等［28］的两项荟萃分析结果表明，COVID-19患者的PAT更常见于外周肺动脉（60%~65%），而非中央肺动脉（33%~39%）。综上所述，COVID-19肺炎患者的PAT主要分布在周围，多见于肺泡病变区域，且相关DVT相对缺乏，提示局部肺部因素可能在血栓形成中起重要作用。3.肺炎支原体：近年来，儿童重症肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）肺炎病例不断增加，肺、心腔、脑、脾和外周动脉等各个器官的血栓形成均见报道［29］。血栓形成可能与MP直接侵袭、间接免疫损伤、血管炎、高凝状态等相关。研究发现，儿童MP感染相关PAT患者往往缺少DVT临床证据，右心腔血栓罕见，PAT多发生在肺实变内，暂时性抗磷脂抗体阳性常见，提示MP感染诱导局部血管炎症损伤和高凝状态引起ISPAT可能［30］。抗凝治疗对MP感染相关血栓形成患者有效，溶栓治疗在儿童中的应用仍需更多研究加以明确。4.肺血管炎：肺血管炎是一组以肺血管壁及周围组织炎症细胞浸润为特征的疾病总称，多为自身免疫性疾病的肺部受累。病理性免疫复合物沉积、体液免疫反应、细胞免疫反应和肉芽肿形成在不同类型血管炎的发病机制中起到一定作用。白塞病、Hughes-Stovin综合征、大动脉炎、巨细胞性动脉炎主要引起大到中等肺动脉炎，肺血管造影典型表现为动脉壁增厚、节段性动脉狭窄、囊样动脉瘤样扩张及闭塞。文献报道了Hughes-Stovin综合征和白塞病患者肺动脉瘤内的原位血栓形成，可能与持续管壁炎症和凝血级联反应激活有关，血栓进一步发展累及支气管动脉可出现危及生命的大咯血［31, 32］。ANCA相关性血管炎、结缔组织疾病和药物/毒物相关血管炎主要累及肺小血管，多表现为肺间质纤维化和肺动脉高压，部分可出现致命性弥漫性肺泡出血综合征。针对肺血管炎的PAT患者，激素和免疫治疗是基础，介入栓塞或支架可防治致命性大咯血，抗凝治疗需根据疾病不同进展阶段而谨慎考虑。5.慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）：CTEPH是肺动脉内纤维性血栓持续存在引起血管狭窄/闭塞，最终导致毛细血管前性肺动脉高压和右心衰竭的一种疾病。研究显示急性PTE后CTEPH的发病率为2.82%［33］。25%的CTEPH患者没有PTE病史，这类患者可能具有临床隐匿性PTE，或合并ISPAT［34］。PTE和ISPAT可以独立或同时发生，任何一种疾病都可能进展为CTEPH。内皮细胞功能障碍、肌成纤维细胞增殖和炎症细胞浸润被认为与CTEPH患者的ISPAT相关。需要注意的是，严重持续的PH可导致肺血管内皮损伤并促进血栓形成，存在左向右分流和肺动脉高压的先天性心脏病患者中较常见，21%~29%的艾森曼格综合征患者伴有PAT［35, 36］。鉴于治疗原则的差异，区分CTEPH患者与其他类型PH患者继发ISPAT至关重要，影像学检查在两者的鉴别诊断中发挥核心作用。CTEPH患者的慢性血栓在CTPA上可表现为：肺动脉管腔内偏心性造影剂充盈缺损，与血管壁呈钝角；血管腔内线状或网状影；肺动脉分支闭塞和纤细；闭塞血管的再通，即充盈缺损中出现不规则、纤细的血流通过等［37］。其他肺实质表现如马赛克衰减和陈旧性肺梗死或支气管动脉扩张被认为是明确CTEPH诊断的重要因素［37］。相比之下，继发于其他类型PH的ISPAT患者通常没有血栓回缩或血管管腔狭窄表现，肺梗死和马赛克衰减征象在继发性ISPAT中少见［38, 39］。通气灌注（V/Q）扫描也有助于鉴别两者。在CTEPH中观察到的节段性或大叶性灌注缺陷，在继发性ISPAT患者则不存在［40, 41］。总而言之，对于合并长期严重PH病史的PAT患者，应考虑继发性ISPAT的诊断。6.放射性肺炎：Ahuja等［42］发现，ISPAT作为放射治疗的并发症，具有与PTE不同的影像学表现和临床病程。放疗后ISPAT患者通常无临床症状而在CT检查时偶然发现，血栓仅在放射体积内观察到，多数呈偏心性，与血管壁呈钝角［42］。辐射诱发血管损伤的机制包括内皮直接损伤、肺纤维化和动脉粥样硬化加速。目前抗凝剂对放疗诱导的ISPAT患者的治疗意义尚不清楚，尚需更多前瞻性研究进一步验证。7.慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）：慢阻肺患者发生PTE及复发性PTE的风险明显高于DVT［43, 44］。血液高凝状态、血管内皮损伤和血流瘀滞在慢阻肺患者中常持续存在［45］。尸检结果表明，20.9%的慢阻肺死亡患者合并PTE［46］，89.8%的慢性肺源性心脏病患者发生肺小动脉血栓或栓塞［47］，提示PTE病例可能以ISPAT形式发生。在慢阻肺急性加重期需考虑预防血栓治疗，对于PAT合并慢阻肺患者需评估短期诱因和长期易栓状态因素以指导抗凝疗程。8.其他原因：文献报道，镰状细胞病并发的急性胸部综合征患者PAT的患病率为21%，血栓通常外周分布，并且DVT患病率低，提示PAT为可能局部血栓形成而非栓塞性疾病［48, 49］。针对急性胸部综合征期间PAT患者的最佳抗栓治疗策略仍有待确定，出现PAT复发的患者是否从终生抗凝治疗中获益尚不清楚。五、肺动脉原位血栓形成和肺血栓栓塞的治疗策略
区分PTE和ISPAT对指导早期治疗和改善远期结局具有重要意义。ISPAT的治疗取决于血栓在肺血管中的位置和具体的临床情况。对于局部炎症引起的ISPAT，抗炎治疗将是主要的。研究发现，在COVID-19患者中，ISPAT可能在抗凝治疗期间形成，并且危重患者可能无法从治疗性抗凝中获益［50, 51, 52］。在Borczuk等［53］的研究中，抗凝治疗和血栓存在之间没有显著关联。考虑到抗凝治疗的潜在并发症，区分PTE和ISPAT以指导抗凝使用的精确方案尤为重要。然而，目前缺乏一种明确的ISPAT影像学诊断方法。鉴于ISPAT和亚段PTE都具有血栓分布的外周性特点，针对孤立性亚段PTE的治疗指南可能也适用于ISPAT患者。美国胸科医师学会建议对孤立性亚段PTE患者进行监测，抗凝治疗不是必要的，除非存在危险因素或影像学表现为多个充盈缺陷［54］。介入或手术治疗取决于患者临床指标（包括血流动力学和心脏标志物）而非血栓原因。IVC滤器置入在PTE和ISPAT患者之间的治疗策略有所不同，对于有抗凝禁忌证的PTE患者，可放置下腔静脉滤器以防止下肢血栓进一步脱落至肺动脉，而ISPAT患者则不需要［55］。对于合并PH的PAT的患者，区分原发性和继发性病变是重要的，肺动脉血栓内膜切除术可能治愈CTEPH，但会使继发性ISPAT患者面临手术风险而没有相关的血流动力学改善。相反，继发性ISPAT患者则需要吸氧、控制原发病、使用PH靶向药物和抗凝治疗。六、总结与展望
越来越多的证据表明，肺动脉系统中可以发生新生血栓形成。在某些疾病情况下，结合典型影像学表现，ISPAT可能是比PTE更为合适的临床诊断。长期存在的PH可引起ISPAT，这种情况应与CTEPH相鉴别。ISPAT在治疗方法和预后上可能与PTE不同，未来有必要针对ISPAT的更多研究以进一步阐明其自然过程和在各种疾病状态中的作用，优化治疗并改善患者预后。参考文献（略）