重症肺孢子虫肺炎：是时候重新评估我们的做法了

重症医学

耶氏肺孢子虫肺炎（PJP）是一种影响免疫功能低下患者的机会性真菌性肺炎。尽管其发病率相当低（每年每10，000名居民中不到5例），但这些患者的常见结局是入住重症医学科（ICU），其死亡率高达50%。在过去几十年中，观察到人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者向非HIV感染者的转变。“然而，根据一项多中心研究报告的2013年至2019年在法国发生的病例结果，需要入住ICU的PJP患者数量显著增加，而HIV感染患者中重度PJP病例的年数量保持稳定。这一增长主要影响癌症患者，最近报告的自身免疫性炎性疾病患者人数激增，每五个人中就有一个人受到影响。

在本期《重症监护医学》杂志上，卡梅尔及其同事报告了一项大型前瞻性多中心研究的结果。法国 36 家重症监护病房共收治了 158 名患者。主要结果是，尽管有强烈建议，但免疫抑制患者很少使用抗生素预防（12%）。此外，抗生素治疗延迟（入 ICU 后超过 96 小时）和皮质类固醇的使用与死亡发生率增加有关。作者的这项重要研究为 PJP 患者提供了宝贵的数据，值得称赞。其主要优点包括前瞻性多中心设计、所需患者人数的计算、详细的结果以及适当的统计分析。正如作者所承认的，该研究的局限性在于观察性设计、法国参与研究的重症监护病房比例相对较低、法国境外没有参与研究的重症监护病房，以及尽管主治医生保留了 PJP 的最终诊断，但诊断标准缺失的患者比例较大。由于研究设计的原因，少数真正的阳性患者也可能被漏诊。

针对 PJP 的抗生素预防是一种行之有效的干预措施，而缺乏预防是导致重症 PJP 的一个众所周知的风险因素。因此，观察到大多数纳入研究的患者没有接受抗生素预防并不奇怪。以前曾有报道称，很大一部分免疫功能低下的患者没有进行抗生素预防，原因可能是不了解现行指南、没有遵守指南和/或低估了很多患者的免疫抑制深度。值得注意的是，艾滋病病毒感染者仅占队列的 18%，而 158 名患者中有 49 人患有自身免疫性或炎症性疾病，这表明有必要扩大考虑此类预防的通用标准（和信念）。加强对指南的了解和遵守是预防重症 PJP 的基石。

抗生素治疗延迟与死亡发生率增加有关。这一结果与之前的回顾性研究数据一致。众所周知，延迟抗菌治疗是真菌或细菌感染患者死亡的风险因素。脓毒性休克患者应尽早治疗，但也有一些证据支持在其他情况下尽早使用抗菌药物，如侵袭性真菌感染。然而，根据感染和症状的不同，延迟治疗的定义也不尽相同。在此，早期治疗被定义为在怀疑后的 96 小时内开始使用抗生素。未来，快速诊断检测的出现可能有助于减少这种延误。根据研究结果，我们很难确定延迟治疗是与怀疑过晚有关，还是因为在开始适当治疗前就期待PJP确诊。同样，这也可能与低估了免疫抑制有关，尤其是那些患有自身免疫性疾病的患者，他们占研究患者的 30%。对于免疫功能低下的肺炎患者来说，及时怀疑和治疗 PJP 是一条金科玉律。

皮质类固醇的使用与死亡的快速发生有关，尤其是在非艾滋病毒患者中。需要强调的是，54.5%的病例使用皮质类固醇是为了治疗 PJP 以外的疾病，而且没有提供用药时间。以往的回顾性研究表明，皮质类固醇的使用对非艾滋病毒患者的死亡率并无益处。在本研究中，虽然因急性呼吸窘迫综合征或脓毒性休克而接受皮质类固醇治疗的患者比例相对较低（102 例患者中有 10 例，占 1%），但我们可以预计，皮质类固醇的使用可能反映了这些患者病情的加重。鉴于该研究的观察性设计，尽管对潜在的混杂因素进行了调整，但皮质类固醇对 PJP 死亡率的负面影响仍应通过进一步的随机对照试验进行评估。这些试验应侧重于明确皮质类固醇疗法在非艾滋病毒患者重症 PJP 治疗中的确切作用和时机。不过，Kamel 及其同事的研究结果应被视为一个警示，即应继续对最严重感染患者进行皮质类固醇的研究。

作者报告的 6 个月死亡率（40.5%）低于之前的研究。这可能与重症患者一般护理的改善有关，因为在过去几十年中，PJP 的特殊治疗方法并没有改变。与艾滋病毒感染者相比，恶性肿瘤患者、器官移植受者和其他免疫抑制患者的死亡率更高。这可能至少在一定程度上与这些患者暂停或撤消治疗的比例最高有关。相比之下，实体器官移植患者的 6 个月死亡率达到了 64.3%，反映出这一人群中 PJP 的极端严重性，而启动治愈性抗生素治疗的延迟时间（110 [5-197] h）比任何其他组别都要长。这为管理移植患者的人员提供了重要信息。最后，值得称赞的是，作者报告了在重症医学科住院期间决定限制治疗的比例，在该人群中达到了约 30%。

图1重症耶氏肺孢子虫肺炎患者预后相关因素

总之，可以提出几项建议来改善重症 PJP 的预防、治疗和预后（图 1）。首先，应考虑对免疫力严重低下的患者进行抗生素预防。为此，我们需要根据ICU患者的有效标准和生物标志物来验证免疫抑制的一致定义。其次，对于患有重症肺炎的免疫抑制患者，应及时怀疑并治疗 PJP。实体器官移植患者的治疗延迟应作为一个信号，以改进我们对这一高风险人群的治疗方法。第三，进一步的随机对照试验应确定在非艾滋病毒重症肺炎患者中使用皮质类固醇激素的益处。未来的研究还应评估用于预防和治疗 PJP 的新型抗真菌疗法的效率。同时，近期指南中关于重症 PJP 预防和治疗的基础知识应得到更好、更广泛的传播，并应用于 ICU 患者。