英国巴斯大学的科学家利用一种新的筛选方法，开发出了第一种可以阻断癌症驱动蛋白 cJun 的不可逆肽抑制剂，这种方法有望针对以前“无法用药”的蛋白质。
研究人员使用一种新的筛选方法测试肽在细胞内的有效性，发现了可以永久阻断曾经被认为无法治疗的关键癌症蛋白质的肽。
科学家首次发现了有希望的候选药物，它们可以不可逆地结合一种众所周知的“无法用药”的癌症蛋白，从而有效且永久地禁用它。
转录因子是基因表达的主要调节因子，在癌症发展中起着关键作用。尽管经过多年的努力，设计阻断这些蛋白质的小分子药物已被证明基本上无效。因此，研究人员最近将注意力转向肽，即短链氨基酸，作为针对这些难以捉摸的蛋白质的潜在解决方案。
现在，巴斯大学的一个研究小组开发出了一种突破性的方法来发现能够选择性地、不可逆地与细胞内转录因子结合的肽。利用这种方法，他们成功地阻断了一种名为 cJun 的关键癌症驱动转录因子，标志着在针对以前无法治愈的癌症机制方面迈出了重要一步。
研究小组在《先进科学》杂志上发表了一项研究成果，他们使用了一种名为转录阻断存活（TBS）检测的新型药物发现筛选平台技术，该技术通过测试大量肽来“关闭”驱动癌症的转录因子。
他们之前的研究发现了cJun的可逆抑制剂，但这项最新研究在此基础上发现了在细胞内选择性和不可逆结合的肽，从而永久阻断了 cJun 的作用。
抑制剂如何发挥作用转录因子 cJun 有两个相同的部分，它们结合在DNA链的两侧以改变基因表达。
它在癌症中会变得过度活跃，导致细胞不受控制地生长，因此研究人员设计了一种肽抑制剂，可以与 cJun 的一半结合，阻止其形成配对并附着在 DNA 上。
一旦他们制作出能与转录因子结合的肽，研究人员就会对其进行修改，使其不可逆地结合。
这项研究的第一作者、巴斯大学生命科学系研究员 Andy Brennan 博士说：“这种抑制剂的工作原理有点像鱼叉，它会射向目标而不会放手——它紧紧抓住 cJun，阻止其与 DNA 结合。我们之前已经发现了可逆抑制剂，但这是我们第一次成功利用肽抑制剂不可逆地阻断转录因子。”
使用 TBS 检测进行测试和筛选在转录阻断存活试验中，研究人员将 cJun 的结合位点插入实验室培养细胞中的关键基因中。当 cJun 与基因结合时，它会阻止基因发挥作用，细胞就会死亡。相反，如果 cJun 被肽抑制剂阻断，基因活性就会恢复，细胞就会存活下来。
“许多体外有效的候选药物最终具有毒性或根本无法穿透癌细胞。然而，我们的平台直接在细胞中筛选肽活性，克服了基于小分子或抗体的药物面临的许多常见挑战。”Revolver Therapeutics 首席科学官兼巴斯大学生命科学系生物化学教授 Jody Mason 表示：“该筛选在真实细胞环境中检查抑制剂的活性，其中包括蛋白酶和其他有时会干扰肽活性的蛋白质，同时还检查毒性。我们希望这项技术将来能够针对以前‘无法用药’的靶点发现其他有希望的候选药物。”
在证明了癌细胞的细胞通透性和活性以及靶标选择性之后，研究人员现在需要证明抑制剂在临床前癌症模型中发挥作用。
这项研究部分由英国医学研究委员会和生物技术与生物科学研究委员会资助。
参考文献：Andrew Brennan、Scott Lovell、Keith W Vance 和 Jody M Mason 撰写的“细胞内肽库筛选平台识别不可逆共价转录因子抑制剂”，2025 年 3 月 17 日，Advanced Science。DOI：10.1002/advs.202416963
文章来源：巴斯大学（Bath）
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