中山大学附属第一医院
李怡 黄沛森
混合型血脂异常是一种常见疾病，其特征是甘油三酯（TG）水平和非高密度脂蛋白胆固醇（包括LDL-C）均升高。然而，目前他汀类和以PCSK9为治疗靶点的药物均以降低胆固醇为主，对于降低甘油三酯及残余胆固醇效果欠佳，不足以降低这些患者的动脉粥样硬化性心血管疾病残余风险。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）可抑制脂蛋白和内皮脂肪酶，减少肝脏摄取残余胆固醇。ANGPTL3杂合子携带者的冠心病风险较非携带者低34%~39%，且无明显不良临床表型。针对该靶点设计的Zodasiran（原名ARO-ANG3），是一种抑制肝脏ANGPTL3基因表达的新型小干扰RNA（siRNA分子）[1]。
2024年5月29日，美国纽约州西奈山伊坎医学院Robert S. Rosenson教授在第92届欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS 2024）上公布了2b期ARCHES-2研究最终结果，证实在混合型血脂异常患者中，Zodasiran显著降低甘油三酯和残余胆固醇水平，包括非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（apolipoprotein B）。该项研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》[2]。
ARCHES-2研究设计及结果
美国、加拿大和澳大利亚的国际研究小组在ARCHES-2（ARO-ANG3用于成人混合型血脂异常的研究）研究中探讨了Zodasiran的有效性和安全性。在这项为期36周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，204例混合型血脂异常患者以3:1的比例随机分组，在第1天和第12周接受Zodasiran 50 mg/100 mg/200 mg或安慰剂皮下注射（图1）。主要终点为从基线到第24周甘油三酯的百分比变化。
图1.ARCHES-2研究设计
在第24周时，与安慰剂组相比，Zodasiran使甘油三酯水平降低51%（50 mg剂量）、57%（100 mg剂量）和63%（200 mg剂量）（所有P值均＜0.0001），LDL-C水平分别降低16%、14%和20%（P均＜0.05）。Zodasiran还显著降低ANGPTL3蛋白（-74%）、残余胆固醇（-82%）、非HDL-C（-36%）和apoB（-22%）。ANGPTL3、甘油三酯和其他致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白的降低持续至第36周（研究结束）。
图2. Zodasiran被证实可显著并持久降低ANGPTL3、TG和残余胆固醇
图3. Zodasiran影响多种血脂指标
安全性指标方面，与安慰剂组相比，未发现Zodasiran组引起肝脏相关不良反应（例如转氨酶升高）及其他如血小板数量减低、胰岛素抵抗等不良反应，但观察到在接受最高剂量Zodasiran（200 mg剂量）的糖尿病患者中糖化血红蛋白水平短暂升高。
思考与点评
01
在他汀治疗基础上，Zodasiran降低甘油三酯及残余胆固醇有望对ASCVD患者带来多大获益？
在该研究中，几乎所有接受他汀类药物治疗的患者，其非高密度脂蛋白胆固醇水平的降低主要是由于残余胆固醇水平的大幅降低，而非低密度脂蛋白胆固醇水平的降低。从基线到第24周残余胆固醇水平的平均变化，Zodasiran和安慰剂之间的差异为-34.4 mg/dl（-0.89 mmol/L）。根据既往孟德尔随机化研究的结果，这种减少预计将转化为约20%主要不良心脏事件的减少[3]。此外，在61例基线肝脏脂肪分数（MRI-PDFF）﹥8%的脂肪变性亚组患者中，Zodasiran治疗下肝脏脂肪呈剂量依赖性减少（200 mg剂量组-28%），这与ANGPTL3蛋白敲除的预期效果一致。为Zodasiran的长期有效性和安全性提供一定支持。ARCHES-2研究的2年开放标签延长期研究目前正在进行中，以心血管事件为终点的3期研究也正处于计划阶段，相信会带来Zodasiran治疗更多的有效性证据。
02
Zodasiran治疗是否增加糖尿病风险？
该研究显示，在合并有糖尿病的患者中，高剂量Zodasiran治疗组的糖化血红蛋白水平升高（从基线到第24周的变化值为0.38±0.66%，对照组为-0.03±0.88%），而50 mg和100 mg剂量组则未见明显改变。此外，高剂量Zodasiran治疗组患者中泌尿系感染的发生率也升高（12%，安慰剂组为4%，50 mg组和100 mg组均为6%），且均发生在合并糖尿病的患者中。鉴于感染可升高血糖水平，因此目前难以评估Zodasiran治疗与糖化血红蛋白升高、泌尿系感染的因果关系。但既往研究发现ANGPTL3纯合突变会加重胰岛素抵抗[4]，因此难以排除Zodasiran存在加重糖尿病的可能。该问题有待今后在3期临床试验中进一步评估探究。
03
与ANGPTL3 mRNA的反义寡核苷酸Vupanorsen和APOC3 siRNA制剂Plozasiran相比，Zodasiran有何优劣之处？
目前研发中的ANGPTL3抑制剂包括单抗、ASO（反义寡核苷酸）、siRNA等，后二者均在RNA水平起作用，统称为小核酸药物。Vupanorsen是一种皮下注射的ANGPTL3-ASO，靶向肝脏ANGPTL3 mRNA。TRANSLATE-TIMI 70 IIb期试验显示Vupanorsen治疗可以剂量依赖的方式增加肝脏脂肪的含量，引起人们对其安全性的担忧[5]。而Zodasiran则未见肝脏脂肪含量增加，也未引起转氨酶升高，因此更具安全性。另一个以甘油三酯代谢关键蛋白APOC3为干预靶点的siRNA药物，Plozasiran，也被证明具有与Zodasiran相当的降低甘油三酯水平的作用[6]。两种药物均近期在《新英格兰杂志》公布了II期临床数据，正在进行III期临床试验，两者效果的优劣有待进一步研究比较。期待未来在降脂领域我们将有更多的长效基因治疗药物，治疗不同类型的高脂血症患者，以降低心血管事件的发生率。
专家简介
李怡
中山大学附属第一医院，主任医师，心内二科主任
学术任职：
广东省医学会心血管病分会结构性心脏病学组副组长
广东省中西医结合学会心血管介入专业委员会副主任委员
广东省老年保健协会动脉粥样硬化性心脑血管病防治循证医学专业委员会副主任委员
广东省医师协会冠脉影像与功能学分会常委
广东省健康管理学会心血管病专业委员会常委
中山大学完成硕士及博士，于澳大利亚维多利亚心脏中心完成心血管介入专科医师培训
从事心血管临床工作27年。主要从事冠心病、瓣膜病、心力衰竭及心血管重症的临床诊疗工作。擅长冠心病、结构性心脏病的介入诊疗、心血管危重症的诊疗。
黄沛森
中山大学附属第一医院心内科主治医师，助理研究员，硕士研究生导师
中国医学科学院阜外医院博士毕业
获“北京协和医学院优秀毕业生”称号
美国北卡罗莱纳大学教堂山分校访问学者
在Cardiovascular Research、Stem Cell Research & Therapy等期刊发表SCI论文20余篇（ESI高被引论文1篇）
获国内发明专利2项、国际发明专利1项，获第一届全国博士后创新创业大赛优胜奖
主持国家级课题1项，省部级课题4项，校级课题1项，获中山一院“柯麟新星”人才计划支持
Stem Cell Research & Therapy、Scientific Reports和《实用医学杂志》等期刊审稿人
参编《心脏病学实践2016、2020、2022》、《心血管内科手册》等专著
学术兼职：广东省药理学会心血管药理专业委员会委员
参考文献
1.Watts GF, Schwabe C, Scott R, Gladding PA, Sullivan D, Baker J, Clifton P, Hamilton J, Given B, Melquist S, Zhou R, Chang T, San Martin J, Gaudet D, Goldberg IJ, Knowles JW, Hegele RA, Ballantyne CM. RNA interference targeting ANGPTL3 for triglyceride and cholesterol lowering: phase 1 basket trial cohorts. Nat Med. 2023 Sep;29(9):2216-2223.
2.Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, Ballantyne CM, Nicholls SJ, Lucas KJ, San Martin J, Zhou R, Muhsin M, Chang T, Hellawell J, Watts GF; ARCHES-2 Trial Team. Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 May 29.
3.Bj?rnson E, Adiels M, Taskinen MR, Burgess S, Rawshani A, Borén J, Packard CJ. Triglyceride-rich lipoprotein remnants, low-density lipoproteins, and risk of coronary heart disease: a UK Biobank study. Eur Heart J. 2023 Oct 14;44(39):4186-4195.
4.Kersten S. Angiopoietin-like 3 in lipoprotein metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2017 Dec;13(12):731-739.
5.Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, Curto M, Ramos V, Jevne A, Kuder JF, Park JG, Murphy SA, Verma S, Wojakowski W, Terra SG, Sabatine MS, Wiviott SD; TRANSLATE-TIMI 70 Investigators. Effect of Vupanorsen on Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation. 2022 May 3;145(18):1377-1386.
6.Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, Clifton P, Rosenson RS, Chang T, Melquist S, Zhou R, Mushin M, Leeper NJ, Hellawell J, Gaudet D. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 May 28.
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（来源：《国际循环》编辑部）
