泰达国际心血管病医院 郑 刚
心房颤动（房颤）和心力衰竭（心衰）是常见的心血管疾病，经常共存。在心衰患者中，超过一半的患者也患有房颤。两者都与显著的发病率和死亡率有关。此外，每种疾病的发病率在全球范围内都在增加，由于人口老龄化和预期寿命的延长，这一趋势预计将持续下去。心衰患者的房颤诊断与更大的症状负担、更频繁的住院和更差的预后有关。心衰指南推荐的药物治疗（GDMT）是指具有循证医学证据的心衰治疗新四联药物，也有人称为心衰药物治疗的四驾马车：肾素血管紧张素阻断剂[包括血管紧张素转换酶抑制（ACEI）、血管紧张素受体阻断（ARB）和沙库巴曲缬沙坦（ARNI）]、β-阻滞剂（BB）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。治疗心衰的新四联药物是否会影响房颤的发生率？一旦发生了房颤，是否会影响GDMT治疗心衰的疗效。本文将讨论GDMT在射血分数范围内对心衰预防房颤的影响，以及GDMT对房颤患者和非房颤患者的益处。
1 肾素血管紧张素阻断剂
心衰的特征是交感神经活性过度和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活。随着RAAS的激活，血管紧张素II（Ang II）与其受体结合，导致全身血管阻力增加、肾上腺皮质醛固酮释放、交感神经去甲肾上腺素释放和肌细胞纤维化[1]。血管紧张素转换酶抑制（ACEI）和血管紧张素受体阻断（ARB）已被证明可降低射血分数降低心衰（HFrEF）患者的发病率和死亡率[2-6]，并被推荐用于无法服用ARNI的心衰患者[7-8]。Ang II介导的房颤有多种机制。首先，Ang II与其受体的结合导致转化生长因子（TGF）-b1的产生，从而促进心脏成纤维细胞增殖[9]。实验动物模型表明，心房比其他心腔更容易受到TGF-b1诱导的纤维化的影响[10]。其次，Ang II诱导的全身血管阻力、交感神经活性和心肌纤维化的增加导致左心房压力升高。左心房压力的升高影响心房肌细胞的动作电位，包括心房不应期的缩短，这增加了对房颤的易感性[9,11]。
最后，Ang II可能直接影响心房肌细胞电生理[9]。虽然ACEI在高血压患者中预防房颤的益处尚不明确[12]，但心衰试验的二次分析提供了ACEI可预防新发房颤的证据。在一个单一中心对参加SOLVD试验的374名既往无房颤病史的患者进行的分析中，使用依那普利的患者不太可能发生新发房颤[13]。同样，一项研究在心肌梗死后左心室收缩功能障碍患者中调查曲多普利（trandolapril），发现在进入研究时窦性心律的患者中，随机分组与房颤发生率的降低有关[14]。在SOLVD试验的单独分析中，ACEI可减少导致住院和死亡的临床显著房颤[15]。
接受ARB治疗的HFrEF患者也有类似发现。在Val-HeFT试验中，4395名窦性心律患者纳入，缬沙坦组5.12%的患者发生房颤，而接受安慰剂对照组的患者为7.95%（HR=0.63）[16]。在CHARM试验的综合分析中，接受坎地沙坦治疗的患者在整个射血分数（EF）范围的随访期间发生房颤的可能性较小[17]。在大型随机对照试验的事后分析中，ACEI对房颤患者和非房颤患者的发病率和死亡率的比较有效性尚未报道。然而，CHARM项目的一项分析发现，无论注册时是否存在房颤，地沙坦都可以减少因心衰引起的心血管死亡或住院[18]。
ARNI是ARB和脑啡肽酶（Neprilysin）抑制剂的组合。一种参与缓激肽、利钠肽、Ang II和肾上腺髓质素降解的内肽酶中的奈普赖氨酸，其中一些可对抗心衰交感神经过度激活特征的有害后果[19]。在降低HFrEF患者的发病率和死亡率方面，ARNI已被证明优于ACEI[20]。钙紊乱与发生房颤相关[21]，抑制了赖氨酸受体，因此可以减少钙的不当处理[22]。ARNI也可能为已经患有房颤的患者提供益处。在一项研究中，小鼠接受了快速心房起搏以模拟房颤，并随机接受ARNI治疗3周或对照。接受ARNI治疗的小鼠心房和心室重构和纤维化较少，心房难治期较长，胶原和N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平较低[23]。
在一项对6个心衰患者（无论EF如何）进行的荟萃分析中，与依那普利或缬沙坦相比，ARNI并没有降低房颤的发生率[24]。同样，PARAGON-HF的分析发现，在入组时没有房颤病史的患者中，随机使用ARNI不会降低房颤的发病率[25]。然而，较小的研究表明，ARNI在促进房颤患者的反向心房重构方面可能有益。与缬沙坦相比，200 mg/d的ARNI治疗房颤导管消融术后，接受ARNI的患者心房减小，缬沙坦组未发现这些情况。同样，一项回顾性研究显示，在同一天接受经食道和经胸超声心动图检查的房颤患者中，接受ARNI或缬沙坦单独治疗的患者左心房收缩峰值应变、左心耳排空速度和左心耳射血分数较高，自发回声对比发生率较低。在小鼠模型中，研究人员复制了这些发现，并证明了在接受ARNI治疗的小鼠中，纤维化面积减小。在HFrEF患者中，ARNI的发病率和死亡率益处并未因PARADIGM-HF中房颤的存在而减弱[20]。同样，在PARAGON-HF试验的第二次分析中，ARNI的治疗效果未受房颤的影响[25]。
2 β-阻滞剂（BB）
某些BB可降低HFrEF的死亡率、住院率和症状负担，并与EF的改善有关[26-28]。因此，除非有禁忌症，否则建议所有HFrEF患者使用卡维地洛、琥珀酸美托洛尔和比索洛尔[7-8]。这些益处可能扩展到中等射血分数心衰（HFmrEF；EF在40%~49%）患者[29]。值得注意的是，对患有和不患有房颤的射血分数保留心力衰竭（HFpEF、EF> 50%）患者进行的研究证据表明，在HFpEF队列中，BB可能会加重症状[30-31]。在患有房颤的患者中，BB通常用于速率控制，建议用于房颤患者，无论EF如何[32-33]。
配体与β-肾上腺素能受体的结合通过G-蛋白介导的机制导致腺苷酸环化酶的激活和环磷酸腺苷（AMP）的产生。环腺苷酸激活蛋白激酶A，导致细胞内钙增加以及正性变时和变力作用。心衰的特征是交感神经系统过度激活，导致心肌β-肾上腺素能受体下调，受体与其G蛋白介导的作用脱钩。慢性BB治疗导致β-肾上腺素能受体信号密度增加和受体-G蛋白偶联的恢复[34]。BB是房颤心率控制的一线疗法[35]；β阻断通过负性变时效应发挥作用，有助于心率控制。BB还可以通过许多提出的机制来预防房颤。BB可防止不良重塑并促进积极重塑，这可导致左心房压降低，而左心房压是房颤的常见诱因。同样，过度的交感神经驱动会促进心房心律失常，并受到BB的反对。刺激β肾上腺素能受体可缩短动作电位持续时间，这是房颤发生和维持的潜在触发因素，实验数据表明，BB可逆转这些变化[36]。最后，BB可以预防心房缺血和纤维化[37]。
在CAPRICORN试验中，使用卡维地洛的患者出现房颤和房颤的发生率较低[38]。一项对近12 000名患者的荟萃分析进一步支持了BB在心衰中的抗心律失常作用，该荟萃分析表明，每1 000名患者年发生的房颤事件从39例减少到28例[39]。尚不确定BB是否能减少HFmrEF和HFpEF患者的房颤。房颤的存在是否会减弱BB在HFrEF中的死亡率益处仍不确定。在一项对参加COPERNICUS、MERIT-HF、CIBIS-II和SENIORS的患者的荟萃分析中，在进入研究时，房颤患者的房颤住院率或死亡率并未降低，这表明房颤的益处仅限于窦性心律失常患者。包括来自10项随机试验的>18 000名患者的组中，BB与窦性心律失常HFrEF患者的死亡率显著降低相关（全因死亡率的HR=0.73），但与房颤患者的死亡率无关（HR=0.97）[40]。观察性研究对这些发现提出了质疑[40]。在Nielsen等[41]对房颤和HFrEF、HFmrEF或HFpEF患者进行的一项全国性队列研究中，房颤与全因死亡率的降低有关。对AF-CHF研究的二次分析发现，未接受房颤治疗的患者与接受房颤的患者倾向匹配，发现接受房颤患者的全因死亡率显著较低（HR=0.72），但住院风险较低（HR=0.886）[44]。这些不同结果的原因可能与每项研究的局限性有关。在每项荟萃分析中包括的试验中，根据入组时的单个心电图，将患者分为房颤与窦性心律。这增加了阵发性房颤患者可能被错误归类为窦性心律组的可能性。值得注意的是，在两项荟萃分析中，尽管注册研究表明房颤在>50%的心衰患者中存在，但房颤的患病率在基线时均低于20%[39,41-42]。
每项观察性研究也有重要的局限性。Nielsen等[41]的研究包括HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者，但研究人员无法将这些患者分为不同的类别。重要的是，BB在HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者中发挥不同程度的益处，因此这一区别很重要[26-28,30-31,43]。此外，登记处没有包括NYHA功能分类或BB剂量的数据，这两者都会影响患者的结果。Cadrin-Tourigny等[44]的研究是对AF-CHF试验的第二次分析，该试验将HFrEF和房颤患者随机分为心率或节律控制组。研究人员倾向性匹配接受BB治疗的患者和未接受BB治疗患者，以确定BB是否改善了房颤和HFrEF的结果。在倾向匹配之前，接受BB的患者更年轻，更有可能患有非缺血性心肌病，接受口服抗凝治疗，并使用植入式心律转复除颤器。这些因素中的每一个都与更好的结果有关，因此引起了人们的担忧，即使在倾向匹配之后，重复的混杂因素也会影响结果[45]。鉴于房颤和HF患者BB益处的持续不确定性，可能有必要对这一问题进行随机试验，尽管来自大型登记处的进一步数据可能有助于澄清这一问题。
3 盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
在心衰中，RAAS激活导致醛固酮过量释放，从而与盐皮质激素受体结合。这有许多有害后果，包括盐和水滞留、血压升高以及促炎和促纤维化途径的激活[46-47]。ACEI导致醛固酮水平的短暂降低，尽管1年后，醛固酮与基线相比有所增加[48]。在HFrEF患者中， MRA导致心衰住院和死亡的减少[49-51]。在TOP CAT试验中，MRA并没有减少HFpEF患者心血管结果、心搏骤停或心衰住院的主要复合死亡结果[52]。然而，一个亚组分析表明，仅评估来自北美和南美的数据是有益的[53]，而一项事后分析表明，EF处于正常值下限的患者可能会受益[54]。在醛固酮增多症患者中，房颤的发病率显著增加，这导致了醛固酮参与房颤发病机制的假设[55]。
为了进一步阐明潜在的机制，研究人员给大鼠植入了持续输送醛固酮或非活性对照的os-momotic微型泵。8周后，在接受醛固酮输注的11/11只大鼠中，突发起搏导致房颤，而随机对照的只有2/9只大鼠（P=0.03）。在离体工作心脏中进行的体内右心和左心导管插入术和离体压力-体积回路分析没有显示各组之间心室功能或心房压力的差异。相反，电生理标测显示P波持续时间、总右心房激活时间和局部传导时间延长。组织学检查显示醛固酮组中有过量的心房成纤维细胞和间质胶原，这表明醛固酮通过心房传导和纤维化的改变为房颤提供了基质，而不会受到血液动力学变化的显著影响[56]。许多动物研究表明，MRA可减少心房纤维化和房颤[47]。在EMPHAIS-HF试验的二次分析中，与安慰剂相比，依普利酮（Eplerenone）显著降低了房颤的发生频率。同样，在研究入选时，依普利酮降低了患有和不患有房颤的患者因心血管原因死亡或因HFrEF住院的复合终点[57]。相反，在TOPCAT试验的二次分析中，螺内酯（spironolactone）并没有减少HFpEF患者的房颤事件或复发[58]。对同一试验的单独分析（仅包括从北美和南美随机分组的患者）也报告了螺内酯和安慰剂在随机化后房颤事件方面的差异。在该分析中，无论房颤状态如何，螺内酯的有益作用都会持续存在[59]。IMPRESS-AF试验将250名HFpEF和房颤患者随机分为螺内酯或安慰剂组，并发现心肺运动测试的最大耗氧量、6分钟步行时间或E/e比率没有差异。值得注意的是，螺内酯组的住院人数没有显著减少（15%比23%）[60]。在2型糖尿病和慢性肾脏疾病患者中，MRA 非奈利酮（finerenone）被证明可以减少房颤[61]和心衰[62]。非奈利酮在HFpEF患者中是否具有临床益处正在进行中的FINEARTS-HF试验中进行探讨。
4 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）
SGLT2i可降低HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者的心衰住院率和心血管死亡率，无论糖尿病状况如何[63-67]。SGLT2i对心衰的确切益处机制尚不清楚，但可能是多模式的。SGLT2i的利钠作用导致血管内容积和血压的降低。前负荷和后负荷的持续减少降低了曲交感神经过度活跃。它们还通过增加循环酮（一种更有效的心肌能量来源）来增加心肌能量供应，并增加红细胞生成素和血红蛋白的水平，从而改善心肌氧气供应，从而发挥作用。
此外，直接抑制心肌钠氢交换器可改善线粒体功能，减少氧化应激和心律失常。有证据表明，SGLT2i可降低交感神经活性并增加副交感神经活性[68]。心外膜脂肪组织厚度的增加与房颤的发生率和严重程度的增加有关[69]。在患有冠状动脉疾病的糖尿病患者群体中，达格列净可减少心外膜脂肪细胞体积[70]。在DECLARE-TIMI 58试验的二次分析中，随机接受达格列净治疗的患者的房颤和心房扑动事件显著减少，这一发现与基线时是否存在心衰一致[69]。相反，在接受达格列净治疗的患者中，房颤事件并未减少。尽管达格列净在心血管原因死亡或心衰住院的主要结果方面的益处，以及所有原因的死亡率和生活质量终点，在基线时有和没有房颤的患者中是一致的[71]。在EMPEROR Preserved试验中，在研究入组时没有房颤病史的HFpEF患者中，恩格列净并没有降低发生房颤的频率，但研究药物在HF住院或心血管死亡的主要假设结果方面存在有益影响，无论房颤状态如何[72]。类似的发现在DELIVER试验和DIGOXIN试验中都可以发现[73]。
结论
房颤在心衰患者中很常见，并与预后不良有关。GDMT的许多成分可以减少HF患者发生房颤的发生。在HFrEF患者中，GDMT降低发病率和死亡率，无论房颤状态如何，都会降低获益，尽管数据对BB的这一说法是否属实存在矛盾。同样，HFmrEF和HFpEF的药物治疗在患有和不患有AF的患者中保持其有益效果。研究将房颤和EF分别为40%的患者作为一个队列进行了评估。因此，尽管一些数据表明ARNI和SGLT2i在中位和保留的EF的谱中发挥不同的益处[20,74]，但尚不清楚这种益处梯度是否存在于AF和HFmrEF或HFpEF患者。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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（来源：《国际循环》编辑部）
