导语
随着小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药英克司兰上市，血脂管理发生重大变革，该药具有一年两针*的超长给药间隔，能强效、持久降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，为实现血脂管理长期达标提供重磅新利器。作为血脂领域的首个siRNA药物，英克司兰的循证证据及实践经验备受关注，例如，降脂疗效能否真正转化为心血管获益？在真实世界中的应用情况怎样？该如何优化治疗策略以使获益更佳？以及长期疗效及安全性等问题。
循证医学时代，证据就是新型药物最大的底气。英克司兰近期研究进展连连，除已正式发表的VICTORION-INITIATE研究（探索血脂管理新路径）、ORION-8研究（最长治疗时间达6年以上）外，在刚刚举办的第92届欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS2024）上又公布了若干新进展，本文将结合上述热点问题对相关证据进行梳理汇总。
一
“心血管获益”新进展
英克司兰对心血管结局的影响，预测结果来了
血脂管理的最终目的是为了降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，英克司兰有效降低LDL-C，提高LDL-C达标率的作用能否带来主要心血管不良事件（MACE）获益呢？多项相关研究正在进行中。在全球关键Ⅲ期研究ORION-9/-10/-11中，对于ASCVD和ASCVD高危患者，英克司兰治疗18个月持续降低LDL-C水平，探索性终点显示MACE风险降低25%[1]。更大样本的硬终点心血管结局试验（CVOT）正在进行中，包括ORION-4、VICTORION-2P和VICTORION-1P研究，广泛覆盖ASCVD一级预防和二级预防人群，评估英克司兰对心血管结局的影响[2-4]。其中，ORION-4将最早迎来研究成果，预计于2026年公布[2]。
本届EAS会议上报道的一项“late-breaking”研究带来了英克司兰对心血管结局影响的惊喜成果。这项名为SIRIUS的研究（NCT05974345）是一项计算机模拟试验，创新性应用疾病计算模型模拟接受多种治疗组合的大规模临床试验，预测英克司兰对已确诊ASCVD及空腹LDL-C≥70 mg/dl的“虚拟患者”主要心血管事件的影响[5]。该研究共纳入虚拟患者204 691例，患者基线平均年龄62.5岁，中位LDL-C水平91 mg/dl，在接受为期4周稳定高强度他汀±依折麦布基础上，接受英克司兰或安慰剂治疗，随访周期为5年。结果显示，英克司兰显著降低LDL-C幅度达49.7%，且5年随访期间保持疗效持续平稳（图1）。在心血管结局方面，英克司兰降低3P-MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中）风险25%，降低致死或非致死性心肌梗死风险35%，降低致死或非致死性缺血性卒中风险26%（图2）。
图1. SIRIUS研究中，英克司兰降低LDL-C的疗效
图2. SIRIUS研究预测的英克司兰对心血管结局的影响
这项计算机模拟研究让我们提前看到了英克司兰改善心血管结局的巨大潜力，其结果表明，与安慰剂相比，英克司兰被预测在5年内可降低3P-MACE、心肌梗死和缺血性卒中的风险。期待英克司兰多项CVOT研究的最终成果！
二
“真实世界”新进展
落地实践，英克司兰多项真实世界研究证据涌现
英克司兰的疗效与安全性已在临床研究中得以充分证实。然而，具体落实到临床实践，面临更为复杂多变的真实世界应用场景，英克司兰表现又如何呢？EAS2024上展示了若干项英克司兰真实世界证据，让我们一睹为快。
01
英克司兰在真实世界中可有效降低LDL-C水平
意大利巴勒莫大学研究者报告了一项真实世界研究，纳入在其血脂门诊最早接受英克司兰治疗的20例ASCVD高危/极高危患者，对数据进行回顾性分析[6]。基线时，50%患者接受了标准降脂治疗（高强度他汀+依折麦布），他汀不耐受和依折麦布不耐受患者分别占40%和10%。
患者基线时平均LDL-C水平为141.5±50.4 mg/dl，在接受英克司兰治疗后1.5个月、3个月、6个月LDL-C水平持续下降，6个月时LDL-C水平为87.1 mg/dl，较基线下降38.4%。其中，对于基线使用他汀的患者，LDL-C降幅更为明显，达42.9%（图3）。无不良反应报告。该结果证实，在具有高度个体差异的真实环境中，英克司兰可有效降低ASCVD高危/极高危患者LDL-C水平，且安全性良好。
图3. 真实世界研究中，英克司兰降低LDL-C的疗效
另一项来自中亚国家的真实世界研究得出了一致结果。这项前瞻性研究纳入哈萨克斯坦国家心脏外科研究中心43例患者，在2023年2~11月至少接受了1针英克司兰治疗，旨在评估真实世界中接受英克司兰治疗患者的特征、依从性和持续性[7]。
初步结果显示，76.7%（33/43）患者接受了英克司兰第2针治疗，距离首剂的中位治疗间隔期为3个月，展现出良好的依从性。在英克司兰治疗1月后，LDL-C水平下降43.7%，脂蛋白(a)水平下降15%。目前研究仍在继续，未来将提供更长随访时间的数据报告。
02
英克司兰在心脏移植术后患者中的案例报告
心脏移植受者是心血管高危人群，通常伴有血脂代谢异常，需要调脂治疗。但目前仍缺乏英克司兰用于心脏移植术后患者的相关数据。本届EAS会议上，首次报道了接受英克司兰注射的两个心脏移植受者案例[8]。患者选择英克司兰提高治疗依从性，在延用基础降脂治疗药物基础上接受了2针英克司兰注射（第0、3个月），并于第60天、120天评估降脂疗效。
两个案例均为男性，年龄分别为65岁和52岁，分别于2011年和2022年接受心脏移植手术，合并血脂异常（LDL-C升高）、高血压、超重和高尿酸血症等心血管危险因素。两例患者术后均接受标准的免疫抑制治疗。
表1列出了两个案例接受第1针和第2针英克司兰治疗后的血脂谱变化。其中，LDL-C水平在第60天时降幅达48%~51%，第120天降幅继续加大至56%~62%。没有观察到明显的不良反应，患者将继续按一年两针*的方式接受英克司兰治疗。该结果令人鼓舞，表明心脏移植受者也可从英克司兰治疗中获益，这种新型疗法有效、安全且便利。
表1. 心脏移植受者应用英克司兰后的血脂变化
三
“优化路径”新进展
“英克司兰优先”策略引关注，尽早启用助力提升血脂达标率
对于ASCVD患者，仅采用他汀治疗通常难以实现LDL-C达标，目前指南推荐他汀、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9靶点药物的阶梯式降脂治疗。VICTORION-INITIATE研究开创先河，对“英克司兰优先”新策略，即ASCVD患者最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍不达标者立即启用英克司兰进行了探索。该研究在2024年4月美国心脏病学会年会（ACC2024）上公布，并同期发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）[9]。
VICTORION-INITIATE研究是一项前瞻性、随机、开放标签的Ⅲb期试验，在具有代表性的美国临床机构的ASCVD患者中，评估“英克司兰优先”策略（n=225）与常规治疗（他汀联合其他降脂治疗，n=225）的疗效和安全性。主要结果包括（图4）：
LDL-C降幅更大：与常规治疗组相比，英克司兰优先组患者从基线至第330天时LDL-C下降更显著（60.0% vs 7.0%，P<0.001）；
不增加他汀类停药率：英克司兰优先组他汀类停药率（6.0%）非劣于常规治疗组（16.7%）；
LDL-C达标率更高：与常规治疗组相比，英克司兰优先组患者LDL-C达标率显著更高（<70 mg/dl：81.8% vs 22.2%；
安全性相似：两组不良事件和严重不良事件发生率相似。
图4. VICTORION-INITIATE研究核心结果展示
VICTORION-INITIATE研究的结果支持在降脂治疗早期加用英克司兰，以进一步显著降低未达标ASCVD患者的LDL-C水平，提高血脂达标率，为进一步优化降脂路径提供了全新策略和思路。“英克司兰优先”策略，值得在更广泛人群中进一步验证。
四
“长期获益”新进展
英克司兰最新长期数据正式见刊，最长治疗6年以上仍安全有效
血脂管理需长期、甚至终生进行，新型降脂药英克司兰是打赢这场持久战的最佳武器吗？ORION-8开放标签延展试验是迄今为止英克司兰完成的最大型临床研究，共纳入全球多个中心3274例受试者（ASCVD患者占82.7%），其中2446例受试者完成了研究，部分患者接受治疗最长时间达6.8年。受试者延长自4项试验（ORION-9、ORION-10、ORION-11和ORION-3），进入到ORION-8研究后，接受英克司兰一年两针*治疗，在前序研究完成的基础上继续随访3年。该研究于2023年8月欧洲心脏病学会大会（ESC2023）上首次公布，并于近期正式发表于《心血管研究》（Cardiovasc Res）杂志[10]。主要结果包括：
LDL-C达标率近80%，LDL-C降幅约50%：随访结束时，78.4%患者达到LDL-C目标值，LDL-C自基线平均降幅为49.4%。其中ASCVD患者的LDL-C达标率79.4%，LDL-C平均降幅51.0%（图5、图6）；
持久、平稳降低LDL-C水平：英克司兰降低LDL-C的作用没有随时间延长而减弱；
安全性和耐受性良好：长期安全性数据与之前研究结果相一致，没有发现新的安全性问题。
图5. ORION-8研究：LDL-C达标率
图6. ORION-8研究：LDL-C自基线的平均降幅
ORION-8研究证实，在他汀类药物治疗基础上，英克司兰通过一年两针*的给药方式，可持续降低LDL-C水平，使近80%患者LDL-C达标，长期疗效持久、稳定且安全性良好。
五
结语
英克司兰作为心血管领域首款siRNA降胆固醇药物，其研究进展受到临床高度关注。现有充分证据显示，英克司兰一年两针*即可强效、持久、稳定地降低LDL-C，有助于改善治疗依从性，实现长期平稳的血脂达标。近期新进展则提供了更多支持证据，从备受关注的心血管获益问题，到尽早启用的“英克司兰优先”策略，以及最长达6.8年的长期疗效与安全性结果；从RCT研究到新颖的计算机模拟方法，再到真实世界证据，对于临床各种热点问题包括英克司兰降脂有效性、安全性、优化治疗时机以及心血管获益等，进行了全面探索和进一步验证，并取得可喜结果。
英克司兰有望引领ASCVD管理进入新型治疗模式，让我们持续关注未来更多进展！
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
1. Ray KK, et al. Eur Heart J. 2023; 44(2): 129-138.
2. NCT03705234. A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on ClinicalOutcomes Among People With Cardiovascular Disease (ORION-4). Clinicaltrials.gov.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03705234. Last updated: 02-Mar-2022 and Accessed: 13-Jul-2022.
3. NCT05030428. Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular (CV) Events in Participants With Established Cardiovascular Disease (VICTORION-2P). Clinicaltrials.gov.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05030428?term=NCT05030428&draw=2&rank=1. Last Update Posted: September 29,2022
4. A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular Events in High-risk Primary Prevention Patients. A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular Events in High-risk Primary Prevention Patients. -Full Text View-ClinicalTrials.gov. Last Update Posted: May 30, 2023
5. Angoulvant D, et al. Predicting the efficacy of inclisiran on cardiovascular outcomes in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease: Primary results of the in silico SIRIUS trial (ID 1529). Presented at EAS 2024 meeting.
6. Giammanco A, et al. Inclisiran in the treatment of high cardiovascular risk subjects: a real life experience (ID 1168). Presented at EAS 2024 meeting.
7. Kali A, et al. Novel lipid-lowering therapy: Inclisiran use in KAZAKHSTAN (ID 1281). Presented at EAS 2024 meeting.
8. Polyakova E, et al. First report of Inclisiran therapy in heart transplanted patients (ID 128). Presented at EAS 2024 meeting.
9. Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2024; 83(20): 1939-1952.
10. Wright RS, Cardiovasc Res. 2024 May 16: cvae109. doi: 10.1093/cvr/cvae109.
审批码LEQ0025191-61171，有效期至2025-05-28，资料过期，视同作废
