对晚期肿瘤患者来说，肯定是想把贵药和好药用在刀刃上，但是在危机四伏的晚期治疗中，到底哪里才是刀刃呢？
是晚期一线？晚期患者的初始用药，在患者身体状况最好，病情还没有进一步加重，药物能发挥最大疗效的时候，把药物用上，尽量减少肿瘤进展的风险，延长无进展生存期。还是二线及后线？肿瘤进展大概率阻止不了，所以把好药贵药留在后面，用它们来救火？其实一般情况下，既然拿到了一线治疗适应症，还是更倾向于把药早早的用上，在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中也是如此。
以往，HR+晚期乳腺癌的标准治疗是，一线芳香化酶抑制剂（AI），例如来曲唑、阿那曲唑，依西美坦，然后内分泌治疗耐药，疾病进展了用SERM类药物，氟维司群。
而随着靶向治疗的进展，CDK4/6抑制剂在晚期治疗领域取得了莫大的成功，先是在二线，对比氟维司群单药，CDK4/6抑制剂联合氟维司群显著延长了患者的总生存，之后又是在一线联合AI，对比AI单药改善了预后。
因此，现在有两种治疗选择：
一线AI，二线CDK4/6抑制剂+氟维司群
一线CDK4/6抑制剂+AI，二线氟维司群
其实在临床上，似乎第二种治疗是趋势，各种指南也更推荐。但到底哪个更好呢？
一群荷兰的研究者为了得到一个确切的答案，就开展了III期SONIA研究，研究结果被刊登在了Nature上，显示在一线治疗用CDK4/6抑制剂并不会改善生存，并且会增加不良反应，以及经济负担[1]。
一线使用CDK4/6抑制剂为A组，二线使用为B组。计算两组患者从开始治疗到第二次进展（PFS2）。
A组和B组的中位PFS2为31个月 vs 26.8个月，但并无统计学显著性，可以理解为疗效相当。生存期也是同样的趋势，两组的中位OS分别为45.9个月和53.7个月，统计学不显著。
并且A组使用CDK4/6抑制剂的治疗时间较B组要长的多，两组的中位数分别为为24.6个月 vs 8.1个月，差距为16.5个月，可造成较大的经济差。
并且两组的≥3级不良反应发生率也有较大的差距，分别为83% vs 64%。
从该研究看，似乎二线再使用CDK4/6抑制剂是最优选。
不过实际上，这项研究在此前就备受质疑，其中一个原因是，91%的患者初始使用的CDK4/6抑制剂是哌柏西利，实际上，和瑞波西利、阿贝西利不同，哌柏西利的两个重大III期研究（联合AI或氟维司群），均无显著生存获益[2]。
因此该研究是否可以代表所有CDK4/6抑制剂有待商榷，不过研究者针对该论点也在文章中进行了解答，根据CDK4/6抑制剂类型进行的亚组分析显示，使用瑞波西利的患者显示出同样的效果（使用阿贝西利的人数太少，无法进行比较）。
并且他们认为这三种药物，在关键研究中，一线和二线的PFS结果非常相似，因此基于这一点，他们并不认为试验中CDK4/6抑制剂类型的不同分布会导致不同的疾病进展率。
还有一点就是，研究开始较早，而现如今，后线治疗已经出现了很多新选择，可能会改变治疗结局。例如对于治疗进展后存在相应突变的患者，阿培利司或capivasertib可能是更好的选择[3]。
不过，研究者也表示在本研究中，两组患者的后续接受不同治疗的比例是相似的，这些新的治疗方案对OS产生差异影响的可能性不大。
总之，该项研究结果的确挑战了现有的指南推荐，也可以为大家的治疗提供一些参考，尤其是对于经济状况不是很好的患者。但在最后重点提醒一下，本研究排除了内脏危象的患者，对于此类疾病负担重的患者，还是推荐尽早接受疾病控制能力更强的治疗。
参考文献：
[1].Sonke GS, et al. SONIA Study Consortium. Early versus deferred use of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer. Nature. 2024 Nov 27.
[2].Slamon DJ, et al. Overall Survival With Palbociclib Plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024 Mar 20;42(9):994-1000.
[3].2024 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南
