近年来，免疫治疗在肿瘤等重大疾病领域取得了突破性的进展，而细胞免疫治疗是一种新兴的特异性强、副作用小并具有广阔发展前景的治疗方法。

近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。

NK细胞是人体第三类淋巴细胞，又被誉为天然免疫的核心细胞，约占淋巴细胞循环数的5%~15%，是对抗癌细胞的天生战士。其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg，曾称为裸细胞。它游弋在全身血管行使免疫监视功能，能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

近年来，NK细胞疗法在实体瘤方面如胃癌、肝癌、肺癌等领域也取得了卓越的成绩。今天无癌家园小编就给各位癌友们详细介绍下。

小细胞肺癌

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌病例的15%~20%，约70%的SCLC患者被诊断为远处转移。SCLC根据癌细胞扩散的程度分为两个阶段：局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)和广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)。由于广泛转移带来的巨大肿瘤负担和局部治疗效果有限，ES-SCLC 患者的治疗常常面临挑战。全身药物治疗，主要是化疗，是这些患者的主要治疗方法。然而，即使在化疗后，预后仍然令人担忧。多种疗法联合治疗是广泛期小细胞肺癌患者的新治疗选择！

输注NK细胞后，小细胞肺癌患者的多发转移病灶缩小、消退！

在2023年8月发表于《Thorac Cancer》知名杂志上的一则关于广泛期小细胞肺癌的病例报道中，免疫检查点抑制剂PD-L1增强的外源过继转移NK细胞与抗血管生成靶向治疗的联合治疗显示出令人满意的短期效果！

▲ 图片来源：《Thorac Cancer》

一名67岁男性患者患有广泛期小细胞肺癌，原发灶位于右上肺，伴有胸膜和腹腔多发转移，纵隔淋巴结肿大。局部放疗后，采用联合治疗方法针对患者的多发性全身转移灶。该方法涉及程序性死亡配体 1 (PD-L1) 增强的外源自然杀伤 (NK) 细胞的过继转移，以及抗血管生成治疗。连续两天将同种异体脐带血 NK 细胞输回患者体内。第一天，治疗后服用 1200mg阿特珠单抗。随后，患者每天口服 10 mg安罗替尼，持续 14 天。随后休息7天，每个周期持续21天。对右肺原发病灶及纵隔转移淋巴结进行局部放疗后，局部病灶完全缓解，有效避免了上腔静脉综合征的风险。

经过6个周期的联合治疗后，大部分转移病灶消失，其余转移病灶体积明显缩小。最近的治疗效果导致部分缓解。免疫检查点抑制剂PD-L1增强的外源过继转移NK细胞与抗血管生成靶向治疗的联合治疗显示出令人满意的短期效果，大部分转移瘤消失，剩余转移病灶明显缩小。

4个时间段治疗前后肿瘤病灶的扫描对比图

研究结果表明，脐血NK细胞疗法在联合其他治疗手段下，对广泛期小细胞肺癌的治疗效果显著。患者的症状得到明显缓解，为肺癌等恶性肿瘤的治疗提供了一种新的思路和希望。

非小细胞肺癌

铂类化学疗法一直是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但是，化学疗法的毒性和副作用会影响患者的身体健康和生活质量，而且治疗效果有限，在过去十年内没有很大的发展。尽管非小细胞肺癌的治疗随着相应突变患者靶向药物的发展而有所改善，但只有一小部分肿瘤存在这些突变，大多数肿瘤对靶向治疗会产生耐药性。

据2019年世界肺癌大会（WCLC）的多项研究成果显示，PD-1/PD-L1抑制剂正在迅速改变晚期非小细胞肺癌患者的生存前景。随着PD-1/PD-L1抑制剂疗法的发展，Keytruda（Pembrolizumab，派姆单抗)单药疗法已替代化学疗法成为非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。无论其PD-L1表达状态如何，患者通常会采取派姆单抗联合铂类化疗。

然而，医学研究者并不满足于现今已取得的治疗效果，他们将目光投向自然杀伤细胞（NK）免疫疗法上，并假设PD-1抑制剂联合NK细胞疗法是否能够增强晚期非小细胞肺癌的临床疗效呢？一项国内最新试验研究结果实锤了上述观点。

输注NK细胞后，小细胞肺癌患者的多发转移病灶缩小、消退！

2020年2月，一项由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展的研究，证实了派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中安全有效。

这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。

1.派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗组近1倍（客观缓解率：36.5% vs 18.5%），并且肿瘤显著缩小。

2.血液中的循环肿瘤细胞显著减少，肿瘤生物标记物下降，这说明NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。

3.总生存期和无进展生存期显著延长。

此外，公认的循环肿瘤细胞（CTC）减少能够反映NK细胞通过靶向血液中的CTC来防止转移并减轻残余肿瘤负荷。此研究是目前所知的第一个研究派姆单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性试验，派姆单抗联合NK细胞在先前接受过治疗的PD-L1+晚期非小细胞肺癌患者中提高了生存率。

该研究结果表明，将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用，并为先前接受过PD-L1+晚期治疗的非小细胞肺癌患者提供潜在的治疗策略。

胃癌

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，手术仍然是可手术胃癌患者的主要治疗方法，术后化疗是可切除胃癌治疗的推荐疗法，已在多项研究中显示可改善患者的预后。然而，30%~50%的患者在手术和辅助化疗后5年内复发。其中，印戒细胞癌是一种预后不良的胃癌亚型，如果及早治疗，印戒细胞癌的预后优于其他亚型，然而，晚期印戒细胞癌的预后甚至比未分化腺癌更差。

肿瘤标志物的检测能及时反映肿瘤的发生发展，检测过程方便快捷，灵敏度高。因此，它们一直是肿瘤临床诊断和预后评估中重要的临床辅助检查手段。在可用的肿瘤标志物中、癌胚抗原（CEA）、碳水化合物抗原（CA）19-9和CA72-4广泛用于胃肠道恶性肿瘤患者的随访。这些标志物已被证明可用于胃癌的诊断、治疗和预后。

无癌生存近4年，新型NK疗法针对胃混合印戒细胞癌疗效不容小觑

与其他免疫细胞相比，NK细胞是免疫疗法的有力候选者，而脐带血是NK细胞的主要来源，因此，一篇刊登在《Medicine》上的病例报告就胃混合印戒细胞癌患者采用NK细胞辅助治疗的生存益处进行探讨。

该案例报道的是一名41岁患有胃混合印戒细胞癌患者，他于2015年12月~2016年5月在根治性胃切除术后接受奥沙利铂+替加氟联合化疗6个周期（V1）。治疗后CA72-4水平显著下降（V2）。3个月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者开始接受每年3次的NK细胞治疗。NK细胞治疗后（V4-V8）肿瘤标志物检测和腹部 CT 扫描显示，它正在变得正常且状况良好。

直到2020年9月最后1次随访时，患者在输注NK细胞后46个月保持无病状态！

这是NK细胞辅助治疗联合手术治疗和化疗对晚期胃印戒细胞癌患者的首次证明。治疗决策完全符合患者的选择，更能反映临床实际情况。NK细胞输注联合手术和化疗具有良好的耐受性，在预防胃混合印戒细胞癌复发和延长生存期方面显示出巨大的潜力。

肝癌

目前肝细胞癌的主要治疗方法是手术（肝切除或肝移植）、放疗、经导管动脉化疗栓塞（TACE）和靶向治疗（如索拉非尼）。其中，索拉非尼或乐伐替尼的全身治疗已成为治疗肝细胞癌的有效方法；然而它对生存结果的影响有限，接受索拉非尼和安慰剂治疗的肝细胞癌患者的中位总生存期分别为10.7个月和7.9个月。因此，对于局部晚期肝细胞癌患者迫切地急需积极的治疗方法来解决治疗困境。

据研究发现，NK细胞是肝脏先天免疫系统的重要组成部分，占肝内淋巴细胞的30%~50%。在肝细胞癌患者中，NK细胞的数量和功能显著降低，肿瘤浸润NK细胞的减少与晚期肝细胞癌患者的存活率低有关。这也表明肝内NK细胞在肝细胞癌的免疫监视中起着重要作用。

目前，肝动脉输注化疗（HAIC）已被应用于治疗局部晚期肝细胞癌。5-氟尿嘧啶 （5-FU） 和顺铂是肝动脉输注的最常见方案。值得注意的是，据报道，包括5-FU和顺铂在内的化疗药物具有免疫调节作用，可作为NK细胞活性的有效诱导剂。

那么，两种疗法能不能“双剑合璧”，达到“1+1＞2”的效果，更高效、更精准地对抗癌细胞呢？事实证明，这种联合疗法是可行的！

生存期超42个月！NK细胞疗法联合肝动脉灌注化疗强强联手！

2022年6月2日，发表在国际期刊《frontiersin Immunology》上的一篇文章探讨了关于局部高剂量自体NK细胞联合肝动脉输注化疗（5-FU和顺铂）治疗晚期肝细胞癌患者的疗效及安全性。

此研究共纳入11例局部晚期肝细胞癌患者接受局部高剂量自体NK细胞治疗，其中结节型8例，浸润型3例；7例患者的肿瘤直径＞5cm，8例患者有5个以上的肿瘤，5例患者有大血管侵犯。

试验结果显示，在接受2个周期的5-FU和基于顺铂的HAIC作为初始治疗的13例患者中，有11例患者可以评估治疗反应，接受了3剂局部高剂量自体NK细胞治疗。

结果格外喜人，有4例患者获得完全缓解，3例患者达到部分缓解，2例患者病情稳定，客观缓解率为63.6%，疾病控制率为81.8%！

11例患者的治疗效果

当中位随访时间为55.9个月时，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，12个月PFS率为36.4%，24个月的PFS率为9.1%。

中位总生存期（OS）为41.6个月，12个月总生存率为72.7%，36个月总生存率为54.5%。

在安全性方面，此项试验中的不良事件均与肝动脉关注化疗相关，与局部NK细胞输注无相关；因此，无论给予何种剂量的自体NK细胞，该治疗通常都具有良好的耐受性。

据了解，这是局部高剂量NK细胞联合肝动脉灌注化疗的首次临床研究，此次的临床试验数据效果较好，且安全性高，不失为标准治疗失败的局部晚期肝细胞癌患者的一种新的治疗选择。

NK细胞治疗前景广阔，CAR-NK疗法厚积薄发

经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。

而CAR-NK与CAR-T疗法有异曲同工之妙，将修饰的免疫细胞由T细胞变为NK细胞，而且有越来越多的临床前研究表明CAR-NK细胞在实体瘤治疗方面具有显著的抗瘤能力。

诸多研究证实，CAR-NK疗法在胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤、肝癌等实体瘤方面的疗效颇佳，还能特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞，对多发性骨髓瘤疗效显著。

总之，小编坚信，在未来将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待！

本文为无癌家园原创