作者：郭晶 费贤树 张侠 林霏申

单位：南京中医药大学附属南京医院（南京市第二医院）结核科

引用本文: 郭晶, 费贤树, 张侠, 等. 沙利度胺辅助治疗血行播散性结核病伴发矛盾反应1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(5) : 455-459. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231014-00231.

摘要

本研究报道了1例接受英夫利西单抗治疗克罗恩病继发活动性结核病患者。患者男，52岁，因发热伴头痛1个月余入院。既往有克罗恩病史13年，入院前曾使用英夫利西单抗2次。通过腰椎穿刺术、支气管镜在脑脊液、灌洗液中发现结核分枝杆菌DNA阳性，诊断结核性脑膜炎、肺结核、支气管结核、淋巴结结核。给予规律抗结核、激素等治疗，治疗期间反复发热、病灶进展、气管腔内多发肉芽形成，考虑合并矛盾反应，予沙利度胺联合糖皮质激素治疗。经1 HREZLfxLzd/8 HEZCsLzd/1 HEZCs/8 HZCs 18个月治疗后，患者临床状况显著改善，胸部CT及气管镜下表现均提示病灶明显吸收，脑脊液、灌洗液病原学阴性，予停药观察。

正文

患者男，52岁，因“发热伴头痛1个月余”于2022年1月4日入院。患者自2021年12月出现发热，体温最高39.5 ℃，热型不规则，伴畏寒、寒战，伴头痛、恶心，无咳嗽、咳痰、胸闷、气喘等其他症状。患者曾于外院及我院住院，查血结核感染T细胞试验阳性；头颅CT未见明显异常；胸部CT：左肺下叶结节肿块影，右肺结节、磨玻璃、钙化影（图1A，2A）；支气管镜：左下叶外后基底段开口稍狭窄（图3A，3B）；灌洗液结核分枝杆菌DNA：1.4×103基因拷贝/ml；灌洗液mNGS：结核分枝杆菌复合群 678个序列；腰椎穿刺术，脑脊液压力10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）；脑脊液生化：蛋白3 000 mg/L，葡萄糖4.0 mmol/L，氯化物121 mmol/L；脑脊液常规：色红，潘氏试验阳性。诊断为“结核性脑膜炎合并肺结核”，于2021年12月中旬开始服用异烟肼（0.6 g/d）、利福平（0.6 g/d）、乙胺丁醇（0.75 g/d）、吡嗪酰胺（1.5 g/d）、左氧氟沙星（0.4 g/d）利奈唑胺（0.6 g/d）抗结核、醋酸泼尼松（30 mg/d）抗炎等治疗。治疗后症状一度改善，后因反复高热及畏寒寒战再次入院。既往史：2009年诊断克罗恩病，予美沙拉嗪（3 g/d）治疗；2016年改为口服硫唑嘌呤（具体不详）1个月后因胃肠道反应停药；后口服中药治疗（具体不详）；2017年4月复查肠镜提示回肠末端、结直肠多发溃疡；病理黏膜急慢性炎，淋巴组织肉芽组织增生伴坏死、渗出、溃疡，提示病灶活动，再次予美沙拉嗪（3 g/d）治疗。2017年10月因肠梗阻行部分回肠切除吻合术，术后病理示：（回肠）黏膜示中度急慢性炎，肠壁各层淋巴组织增生，肠壁透壁性炎，慢性溃疡形成，浆膜外纤维组织增生伴急慢性炎细胞浸润，符合炎症性肠病（克罗恩病）改变。术后调整为口服沙利度胺100 mg/d，一直服用至启动生物制剂治疗前。2021年3月再次出现不全性肠梗阻，拟启动生物制剂治疗，查结核感染T细胞试验阴性；2021年3月和2021年10月胸部CT提示右肺中叶磨玻璃结节影，无变化（图4）。2021年10月29日和11月12日分别予英夫利西单抗400 mg/次，治疗2次。

图1 患者胸部CT左下肺病灶演变过程 1A：左肺下叶可见结节状、条索状稍高密度影（2021-12-16）；1B~1D：肺弥漫性粟粒样结节，左肺下叶结节影，增强扫描中央可见无强化坏死区（2022-01-05）；1E：两肺可见散在分布的粟粒样结节，左肺下叶可见沿支气分布结节影树芽征（2022-04-15）；1F：左肺上下叶可见沿支气分布结节影树芽征，左肺舌段病灶增多（2022-06-14）；1G：左肺病灶较2022-06-14吸收好转（2022-09-29）；1H：左肺下叶、舌段病灶进一步吸收（2023-07-12）

图2 患者胸部CT纵隔及肺门淋巴结病灶演变过程 2A：左肺下叶可见结节状、条索状稍高密度影（2021-12-16）；2B：纵隔及左肺门增大淋巴结，增强扫描中央可见无强化坏死区（2022-01-05）；2C：左肺下叶管腔狭窄，纵隔及左肺门增大淋巴结（2022-04-15）；2D：纵隔及左肺门增大淋巴结较2022-04-15变大，左肺下叶支气管进一步狭窄（2022-06-14）；2E：纵隔及左肺门增大淋巴结，较2022-06-14吸收好转（2022-09-29）；2F：纵隔及左肺门见小淋巴结（2022-11-30）；2G：纵隔及左肺门见小淋巴结，肺门部分淋巴结可见边缘环形强化（2022-03-23）；2H：纵隔及左肺门见小淋巴结（2023-07-12）

图3 患者气管镜下左肺下叶及舌段病灶演变过程 3A，3B：左肺下叶、舌段管腔通畅，外后基底段稍狭窄（2021-12）；3C，3D：左肺下叶开口见外压性狭窄，外后基底段开口呈外压性狭窄（2022-01）；3E，3F：左肺下叶背段管腔外压性狭窄，外后基底段开口见黑灰色坏死物突出管腔（2022-04）；3G：左肺下叶基底段开口狭窄，内见多发肉芽堵塞管腔（2022-06）；3H：气管镜下病灶明显吸收，背段、基底段侧壁见疤痕样改变（2023-03）

图4 患者英夫利西单抗使用前胸部CT筛查 4A，4B：右肺见钙化小结节影（2021-03-04）；4C，4D：右肺见钙化小结节影（2021-10-26）

图5 患者左肺下叶病灶肺穿刺部位及病理 5A：左肺下叶CT引导下肺穿刺定位；5B，5C：肺穿刺病理：HE染色 低倍放大（左肺下叶穿刺）支气管黏膜轻度慢性炎，肺泡上皮增生，少量炎性渗出坏死物，CMV（-），抗酸染色（+），PAS（-）入院体格检查：体温 36.2 ℃，脉搏 110 次/min，血压 141/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清，精神可，听诊左下肺闻及支气管呼吸音及哮鸣音，腹软，见手术疤痕，愈合可，无压痛及反跳痛。实验室检查：C反应蛋白：>10.0 mg/L，血常规：白细胞：13.89×109/L，中性粒细胞百分比：71.7%，红细胞、血红蛋白、血小板、生化检查、凝血功能均在正常范围；脑脊液压力16 cmH2O，脑脊液常规：无色，清晰，潘氏试验：阴性，有核细胞计数：4×106/L，脑脊液生化：脑脊液总蛋白：141 mg/L，乳酸脱氢酶：22 U/L，葡萄糖：3.7 mmol/L，氯：123 mmol/L，腺苷脱氨酶：5 U/L，脑脊液结核菌涂片、脑脊液结核杆菌和利福平耐药快速检测、脑脊液隐球菌抗原定性、脑脊液梅毒抗体、脑脊液结核分枝杆菌RNA、脑脊液普通菌培养、脑脊液结核菌培养均为阴性，脑脊液结核分枝杆菌复合群DNA：6.3×102基因拷贝/ml；头颅增强MRI：脑实质未见明显异常强化影。胸部增强CT：两肺弥漫性粟粒样结节，右肺中叶见直径约0.4 cm磨玻璃小结节影；左肺下叶可见沿支气分布结节影树芽征，增强扫描中央可见无强化区，纵隔及左肺门增大淋巴结，增强扫描中央可见无强化区（图1B~1D，2B）。腹部CT：回肠切除术后改变，腹腔内未见肿大淋巴结。支气管镜检查：左肺下叶开口外压性狭窄，背段开口外压性狭窄外后基底段开口呈外压性狭窄（图3C，3D）；术后灌洗液检查：结核菌涂片阴性；结核分枝杆菌复合群DNA：6.7×104基因拷贝/ml；mNGS：结核分枝杆菌复合群 596 211个序列；分子耐药检测：氟喹诺酮：耐药，阿米卡星、利福平、异烟肼、乙胺丁醇均敏感；结核分枝杆菌RNA阳性；结核菌培养：人型结核分枝杆菌，卡那霉素、链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、阿米卡星、卷曲霉素、对氨基水杨酸钠均敏感，左氧氟沙星：中敏。灌洗液GM试验及真菌培养阴性；左下肺病灶CT引导下肺穿刺（图5A），术后病理：少许肺组织示肺泡上皮细胞增生，少量炎性渗出坏死物；免疫组化结果显示CMV（-），特殊染色：抗酸染色（+），PAS（-）（图5B、5C）；肺穿刺物mNGS：结核分枝杆菌复合群 3个序列。经放射科会诊，患者影像学表现考虑肺内结核播散。且支气管灌洗液、脑脊液、肺穿刺活检标本结核分枝杆菌检测阳性，依据2017版结核病诊断行业标准确诊血行播散性结核病（肺结核、支气管结核、淋巴结结核、结核性脑膜炎），不支持肺曲霉病、肺恶性肿瘤等呼吸系统疾病。治疗方面，因不排除利福平药物热及左氧氟沙星耐药，调整方案为：口服异烟肼600 mg、1次/d，盐酸乙胺丁醇片 0.75 g、1次/d，吡嗪酰胺片0.5 g/次、3次/d，利奈唑胺0.6 g、1次/d，环丝氨酸250 mg/次、2次/d；静脉滴注地塞米松15 mg、1次/d（每10天逐步减量：依次为地塞米松10 mg/d，醋酸泼尼松50 mg/d、以后每10天减10 mg/d至2022年4月），治疗期间出现周围神经炎、贫血而调整利奈唑胺剂量及对症支持治疗。2022年4月患者再次出现高热，复查支气管镜提示左肺下叶背段管腔外压性狭窄，外后基底段开口侧壁见黑灰色坏死物突出管腔（图3E，3F），活检病理符合淋巴瘘型支气管结核，胸部CT提示左肺下叶病灶远端出现播散病灶（图1E，2C）。经科内讨论及感染科会诊考虑矛盾反应，在全身抗结核治疗基础上调整醋酸泼尼松为30 mg/d（逐步激素减量至2022年6月初停），并加用异烟肼注射液200 mg+阿米卡星注射液200 mg/次、2次/d雾化吸入治疗。治疗后发热症状改善，但2022年6月，患者左舌段出现新发病灶、支气管镜下管腔内多发肉芽（图1F，2D，3G），再次科内讨论及感染科会诊考虑该矛盾反应激素治疗效果欠佳，遂在口服醋酸泼尼松10 mg/d基础上加用沙利度胺50 mg/d联合治疗。2022年8月，患者因周围神经炎加重停用利奈唑胺，继续服用异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、环丝氨酸抗结核治疗。2022年9 月，患者因视物不清及病灶明显吸收（图1G、2E），停用乙胺丁醇、醋酸泼尼松。继续服用异烟肼、吡嗪酰胺、环丝氨酸抗结核。因该患者有克罗恩病史，抗结核治疗期间未停用沙利度胺（病程中共计使用11个月）。患者规律抗结核治疗18个月（1 HREZLfxLzd/8 HEZCsLzd/1 HEZCs/8 HZCs），治疗后患者症状显著改善，胸部CT显示实质病变减少（图1H，2F~2H）、支气管镜下表现提示腔内病灶愈合（图3H），脑脊液、灌洗液结核菌涂片和结核菌培养均阴性，符合停药指征，予停药。

讨论

克罗恩病是一种炎症性肠病，具有进行性和破坏性病程，在全球范围内的发病率正在增加［1］。在大多数情况下，疾病在年轻时发病需要及时且长期的治疗，以防止疾病复发和疾病进展。使用生物制剂或新型小分子药物治疗可以显著改变疾病的自然史，减少并发症，降低住院和手术需求。肿瘤坏死因子抑制剂（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）已成功应用在慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病和银屑病）中。使用TNFi可增加结核感染的风险，机制涉及TNF可提高巨噬细胞的吞噬能力并杀死结核分枝杆菌，能够促进结核分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，阻断其播散，但TNF的作用被阻断后，这些保护作用减弱或消失，可引起结核菌播散。英夫利西单抗是一种TNFi，是首个用于炎症性肠病的生物制剂，在ACCENT Ⅰ研究［2］中证明了对克罗恩病的明确益处。但研究报道，接受TNFi治疗的患者感染风险增加，通过一项对4 135例接受TNFi治疗的患者的临床试验数据的荟萃分析发现，机会性感染的发生率为 0.9%，结核病的相对危险度为2.52（95%CI 0.62~10.21）［3］。因此在TNFi治疗之前，应结合临床风险分层、胸部X线检查和干扰素-γ释放试验（IGRA）对炎症性肠病患者进行结核病感染状态筛查（强烈推荐，低级证据，共识水平：完全同意97.8%）［4］。荷兰的一项研究表明，克罗恩肠病患者使用TNFi前初次结核病筛查率达76%，其中结核潜伏感染率为3%［5］。由于免疫抑制治疗，结核菌素皮肤试验可能出现假阴性结果，因此应使用IGRA筛查［6］。本例患者既往曾使用醋酸泼尼松、硫唑嘌呤等药物，后因克罗恩病症状控制不佳启动英夫利西单抗治疗。治疗前曾使用IGRA 2次筛查结核感染均为阴性，但使用英夫利西单抗2次后出现发热伴头痛症状。因此，无论基线筛查结核感染是否存在，使用TNFi药物的患者都面临发生活动性结核的风险，特别是在发病率较高的地区。本例患者治疗初期纵隔及肺门多发淋巴结肿大，增强后病灶见无强化坏死区，查血清ACE水平正常，肺穿刺物及灌洗液结核菌病原学均阳性，排除结节病。在强化抗结核治疗2月后病灶进展、支气管镜下提示多个管腔外压性狭窄，管腔内多发肉芽肿，病理提示肉芽肿性炎，符合分枝杆菌的免疫应答。无耐药依据，考虑病灶进展为抗结核治疗后出现的矛盾反应。《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》［7］推荐中枢神经系统结核病患者抗结核治疗中出现矛盾反应可予糖皮质激素治疗，也有部分病例报道在使用TNFi继发结核病恶化后再次恢复其治疗后可获得良好结局［8, 9, 10］。该患者合并结核性脑膜炎，糖皮质激素一直在使用中，提示激素在此患者中治疗效果不理想，通过加用沙利度胺并联合醋酸泼尼松治疗3个月后病灶明显吸收。目前研究发现TNF-α失调是结核性肉芽肿坏死的原因。该患者使用TNFi治疗克罗恩病的同时也阻断TNF-α对分枝杆菌感染的保护性作用，导致播散性结核。Keane等［11］报道了70例在英夫利西单抗治疗期间和之后患结核病的患者，其中17例患有播散性结核病，从英夫利西单抗治疗开始到结核病发生的中位时间为12周（1~52周），48例患者在接受3次或更少次英夫利西单抗治疗后发生了结核病。本例患者接受了2次英夫利西单抗治疗，从开始治疗到出现结核病症状为4周。虽然该患者在抗结核治疗前已停用英夫利西单抗，但结合病史、激素和沙利度胺治疗效果，支持矛盾反应诊断及沙利度胺联合激素对这种反应治疗有效，这与文献报道一致［12, 13］。沙利度胺通过增加TNF-α mRNA的降解达到抑制TNF-α的目的，在伴有矛盾反应的中枢神经系统结核病例、结核病治疗期间重度矛盾反应和免疫重建综合征中具有潜在作用［14, 15］。尽管目前有一些个案报道，但仍缺乏临床研究，沙利度胺在结核治疗中的作用机制还需要进一步观察及探讨。该病例感染途径涉及血行和淋巴道。不足之处是未行纵隔淋巴结活检，对于结节病的排除缺乏有力证据；后期未复查肠镜，对是否合并肠结核没有证据。该病例提示不仅要在生物制剂使用前筛查结核感染状态、在后续生物制剂使用期间注意随访外，还需注意停用生物制剂后在抗结核治疗过程中出现矛盾反应。参考文献（略）