两汉时期随着中国大一统局面的出现，吉林的部分地区也开始纳入全国统一的行政建制序列，其中最早的建置为汉武帝所置苍海郡。但吉林地区基本上还处于东北各少数民族互相争雄、各霸一方的阶段。汉代肃慎发展为挹娄，居住地在今吉林东部和黑龙江东部。夫余是秽貊族系的一支，在西汉初年建国，已是奴隶制国家。高句丽为秽貊后裔，其王族出自夫余，公元前37年朱蒙建国。在高句丽存续的705年历史中，实现了早期奴隶制向封建制的过渡。乌桓和鲜卑均为东胡族系的分支，乌桓已进入阶级社会门槛，但仍存在诸多氏族社会的残余，汉末为曹操所灭。鲜卑族经济发展与乌桓相类，在今榆树境内出土了鲜卑人的生产工具。在两汉时期并存的诸多民族中，夫余和高句丽对吉林影响最为深远。

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魏晋南北朝时期，中原连年混战。高句丽自公孙氏政权割据辽东时期便开始发展自己的势力。高句丽与公孙氏政权时有对抗，但高句丽一直都臣属于曹魏。高句丽东川王时期与曹魏接壤，高句丽的扩展致使曹魏命毋秋俭二次征伐高句丽。此后，高句丽的势力主要局限于浑江、鸭绿江流域。慕容廆建立前燕之后屡次与高句丽作战。高句丽至故国原王时期正式臣服于前燕，但同时也向东晋朝贡。南北朝时期高句丽不但向北朝称臣，也臣服于南朝。这一时期，称雄一时的夫余灭国，此后高句丽的疆域有了一定扩展。高句丽至好太王时进入到鼎盛时期，实现了从奴隶制向封建制的转化。北魏始光四年（427年），高句丽长寿王将高句丽的都城由国内城迁至平壤，使高句丽的统治中心移至朝鲜半岛。