前几天，笔者介绍了一下肾病新药非奈利酮，主题是与普利/沙坦类药物联用可实现效果叠加。
于是有不少肾友问我：
“石院长，非奈利酮和达格列净能联用吗？是不是效果也会更好呢？”
这个问题，理论上可以，但并未实锤，而是有了乐观的结果。
目前，我们对非奈利酮的FIDELIO-DKD三期试验进行事后分析发现，如果未联用列净类药物、单用非奈利酮，终点事件（肾功能减半+尿毒症+死亡）风险为77%；如果联用了非奈利酮+列净，终点事件风险为50%。（另外，联用与否的安全性相似）
这个事后分析表明：列净+非奈利酮联用，可能达到了效果叠加、副作用未增加的理想效果。
为什么我加了一个「可能」呢？因为这个事后分析，并不能算是真正的实锤。事后不如事前，事前就定下的终点如果达到了才是真正的实锤，药监局评审的依据基本都是看事前。
事前和事后有啥区别呢？
举个例子，你要去找病魔决斗了，这时你招募了一个神枪手，让他上场为你干掉病魔。你肯定要考察一下他到底有没有实力啊？别上场了一枪都打不中、反被病魔干掉了。
于是你画了靶子，让这位神枪手射击。
biu-iu-biu-biu连发10枪，全部脱靶！旁观者说：看来这神枪手是浪得虚名！
但是你事后观察他的命中位置，发现他虽然没打在靶上，但是非常密集地命中了一个点。当你事后在这个位置画一个靶，那就是枪枪命中环心、神枪手名副其实！
那他到底是不是神枪手呢？
有两个可能：
1.也许是你俩事前没商量好打哪个靶子，他以为你让他打另外的目标呢，只要说清楚了打哪里，他就能将病魔一枪毙命；
2.但也许是他手脚不灵、肢体僵硬，打不了别的地方、只会打这一个点，那上场了可就歇菜了。
到底是哪种情况呢？药物它不会说话，你也拿不到实锤。
所以笔者目前还不能说二者一定能强强联合，只能说前景光明。咱们稍安勿躁，不久后水落石出。
比较好的是，咱们有其它改善肾功能和尿蛋白的方式，并不急于冒险。
但是，如果是面对实在无药可用的局面呢？这时候冒险就有价值了。
这种先射击、后画靶的试验方式，固然说服力欠佳，可好歹是有可能顶用的，药监局有时也会冒险批准、死马也得当活马医。
比如晚期肾友、多年的糖友们，经常伴有心衰。心衰本来有药可医，但是心衰里面有一个最难治的类型：舒张性心衰。
这种心衰，射血分数是正常的，心脏一样可以泵血，他是心脏舒张、充盈血液的力量出现了衰竭。充血充不满，即使有能力泵出去，那泵血也不够用。
如今医学家发现，这种心衰不都是心脏的舒张功能障碍，还有其它障碍存在，舒张性心衰这个名字不完善，于是改了个名字，叫做：射血分数保留的心衰。
射血分数保留的心衰，是心衰领域最坚固的一个堡垒，以往任何心衰药物都对其无效。
近年来出现了一个心衰新药沙库巴曲缬沙坦，效果超越了老牌前辈普利/沙坦类药物，人们对其寄予殷切期望。
但是2019年，PARAGON-HF研究显示，沙库巴曲缬沙坦并没有降低射血分数保留心衰患者的住院和死亡风险。它“脱靶”了，令人惋惜。
有意思的是，对它的数据进行事后再分析发现，它“有可能”出现了效果。
这就是先射击、后画靶，这样行吗？
考虑到实在是无药可医，美国药监局专家们投票通过了它治疗射血分数保留的心衰适应症。（也有少数专家投票反对，说这样不严谨，会助长不良之风，但当时也没有其它的办法）
后来这事怎么样了呢？
恩格列净一鸣惊人。
2021年，恩格列净通过EMPEROR-Preserved试验，精准地命中了射血分数保留的心衰的靶心。恩格列净是实实在在的先画靶、后命中，终于以严谨且说服力强的方式，给药监局专家们吃了安心丸。
不能说恩格列净治疗射血分数保留的心衰，一定就比沙库巴曲缬沙坦更强，只是目前的证据是恩格列净更加可靠。
上面讲了一些乐观的事，而下面就要讲一个悲观的事了。
家里有高龄老人的朋友，请做好心理准备。
先射击、后画靶的试验方式，还不算离谱，在确有需求的情况下，超过一半的专家也都能勉强认可。最离谱的是，射击结果之惨烈，连事后画靶都画不出来，仅凭枪手动作流畅、姿势标准这些「理论上可行」的猜测作为神枪手认证依据。
有这种离谱的事吗？
有。
阿尔茨海默病（老年痴呆）是老年人高发的常见病，患者数量庞大，但至今无药可治。
2021年，一个理论上有可能治疗阿尔茨海默病、试验结果却一塌糊涂的新药：Aduhelm申请上市，美国药监局11位评审专家、10票反对。
一般情况下，这个药以失败告终是板上钉钉了。
但是，美国药监局居然强行批准上市，让全球学者愕然，3位评审专家愤而辞职。
先别笑话美帝，我国还不如人家。我国的GV-971被批准上市治疗阿尔茨海默病，引起国内专家普遍批评。
为啥说我国还不如人家呢？不是药不如，两个药都突破了医药界的底线就别比谁更低了。美国好一点的是，美国各大医院禁止兜售、各医保公司不予报销，该药企声誉一落千丈、市值惨遭腰斩，迫使药企辞退了主推此药的CEO和相关高管，一颗老鼠屎并没有搞坏一锅汤，展现出了纠错能力。而我国呢？你们批评归批评，我该卖药还继续卖。纠错？啥是纠错？
如果说阿尔茨海默病是因为实在无药可用才出此下策，那么肾脏病呢？明明有药可用，为何仍然使用一些试验结果一塌糊涂的药物呢？
最后，总结一下吧：1.非奈利酮+列净类药物，这个组合我持乐观态度。虽然目前的研究质量并不是最高的，但从种种迹象来看，在肾内科前景光明。
2.非奈利酮与普利/沙坦类药物可以联用。
3.非奈利酮目前已经获批应用于糖尿病相关肾病。而原发性肾病能否应用非奈利酮？未来大概率可以，但目前试验结果还没出来、尚未得到批准，未来可期。
4. 射血分数保留的心衰，强推荐应用恩格列净、弱推荐应用沙库巴曲缬沙坦。（二者可联用）
肾友们若还有肾脏病问题，可点击→
