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全球畅销药品TOP10榜单风起云涌，那些跻身“百亿美元分子”行列的分子能否续写传奇？研发客将梳理出一些刚迈入或即将迈入这一行列的产品，通过它们各具特色的成长进阶之路，寻找可以回答上述疑问的蛛丝马迹。

本期我们先解读强生用于治疗多发性骨髓瘤的抗CD38单抗Darzalex。近期全现金收购普方生物的丹麦生物技术公司Genmab，正是Darzalex的缔造者，后将该药授权给了强生。根据财报计算，Darzalex的2023年营收，占Genmab总营收超过了68%。

强生首席执行官兼董事长Joaquin Duato对未来充满期待：“到2030年，我们将在多发性骨髓瘤领域取得250多亿美元的销售额，50%以上的患者将接受强生推出的方案进行治疗。”Darzalex虽然2023年销售额未及百亿，但2024年或许能冲关成功。

强生2023年财报显示，其多发性骨髓瘤（MM）新药抗CD38单抗Darzalex（daratumumab，达雷妥尤单抗）全年收入达到97.44亿美元。根据Evaluate发布的2024年全球畅销药TOP10榜单，该药预计将在今年取得近120亿美元的营收。不过Darzalex同样面临着专利悬崖和激烈竞争。根据美国证监会（SEC）披露的信息，Darzalex在美国、欧洲和日本的组合物专利将于2026年3月到期。在此之前，已有生物类似药蠢蠢欲动，比如复宏汉霖的HLX15早在2021年就在中国获批临床。当下，CD38靶向疗法研发正当时，来自赛诺菲的全球第二款抗CD38单抗Sarclisa已获批，另有多款靶向CD38的单抗、双抗、CAR-T、ADC等创新疗法正在开发中。针对MM的治疗手段更是推陈出新，HDAC抑制剂Farydak、靶向作用于SLAMF7的Empliciti、口服XPO1抑制剂塞利尼索、BCMA双抗Blenrep、BCMA CAR-T疗法Abecma等均已相继获批。面对激烈的竞争，Darzalex能否脱颖而出呢？

扩张一线治疗MM的份额

根据强生公布的2023年业务回顾，Darzalex被该公司视为多发性骨髓瘤前线治疗和整个治疗过程的中坚力量。目前，该产品还在开展多项3期试验，拟拓展适应症，包括一线治疗符合及不符合自体干细胞移植的新诊断MM、Smoldering Multiple Myeloma（郁积多发性骨髓瘤或冒烟型多发性骨髓瘤）等。其中，治疗适合移植的新确诊MM患者的PERSEUS试验已在2023年12月取得积极结果，受试者接受Darzalex方案治疗可将疾病进展或死亡风险降低58%，4年无进展生存率达84.3%。强生预计基于该结果的补充适应症申请将于今年在美国获得批准。此外，强生还在探索该药与其它新分子联合治疗的潜力，包括BCMA/CD3双抗Tecwayli、GPRC5D/CD3双抗Talvey以及BCMA CAR-T疗法Carvykti，以期实现从MM末线治疗到一线治疗的全面覆盖。比如，分别与这两款双抗联合用于2～3线治疗的MajesTEC-3试验和MonumenTAL-3试验正在入组，联合Tecwayli用于不符合移植新诊断患者的3期MajesTEC-7试验将在今年启动，联合Carvykti用于符合移植新诊断患者的CARTITUDE-6试验也正在开展中。

来源｜强生2023年业务回顾PPT

强生首席执行官兼董事长Joaquin Duato曾在今年1月JPM大会上表示，Darzalex正在不断扩张MM一线治疗的市场份额，未来继续增长的潜力依然巨大。同时，另外3款产品的销售峰值均有望超过50亿美元。随着这4款新药推向一线治疗，它们将改变MM患者结局的定义方式，推动疾病从治疗走向治愈。“到2030年，我们将在多发性骨髓瘤领域取得250多亿美元的销售额，50%以上的患者将接受强生推出的方案进行治疗。”Duato对未来充满期待。

在2023年业务回顾中，强生还立下了“治愈超过50%的MM患者”的宏愿。

跨越一个多世纪的故事

Darzalex能够跻身“百亿美元分子”行列，离不开过去一个多世纪科学研究的积累。时钟拨回1844年4月15日，39岁的Sarah Newbury来到伦敦圣托马斯医院。住院前，她的丈夫只是将其抱上床，就导致其股骨、锁骨、右肱骨、右桡骨、尺骨等相继骨折。尽管及时接受治疗，Newbury还是在5天后匆匆离世。这也是首个有充分记录的MM病例。全身多处骨折的Sarah Newbury来源｜Recent Results Cancer Res 杂志

同年9月，另一位名叫McBean的伦敦商人在度假时也出现了类似的突发症状。他仅仅是从一个地下洞穴中跳出来，就“感觉胸口好像有什么东西断裂了”，剧烈的疼痛令他无法动弹。此后不到一年半他就去世，尸检发现其骨头柔软、易碎、易骨折。在这之后，与McBean类似的病例开始获得医学界关注。不过“多发性骨髓瘤”一词的首次引入，已是近30年之后。1873年，俄罗斯病理学家Rustizky在尸检中发现，一名47岁的患者体内同时存在八种不同的骨髓瘤，并将其定名为多发性骨髓瘤。此后关于MM的研究越来越多，并证实了这是一种由浆细胞异常增生造成的恶性肿瘤，其特征为单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白，常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血和肾脏损害等。早期针对MM的治疗方法包括大黄、水蛭、奎宁、氨基甲酸乙酯等，不过大多对疾病无效。后来临床上又相继引入美法仑、泼尼松、外周血干细胞移植、硼替佐米、来那度胺等疗法，虽然在疗效上有所突破，但几乎所有患者都会复发或耐药，部分产品还有骨髓抑制、血栓形成等风险。在这种背景下，Darzalex作为第一种可用于复发或难治性MM患者的抗CD38单克隆抗体，以全新的作用方式为末线患者带来希望。

首款抗CD38单抗诞生

故事要追溯到1980年。这一年，哈佛医学院的Reinherz、Schlossman及其同事在研究人淋巴细胞表面抗体时，首次发现了CD38。此后人们又发现，CD38在多发性骨髓瘤患者浆细胞中呈现出高特异性和高表达的特征，这使它成为治疗该疾病的理想靶点。20世纪90年代，已有学者合成了针对MM细胞的抗CD38抗体。21世纪初，产业界也开始关注抗CD38抗体的研发。其中就包括Genmab，并且一钻研就是近10年。2012年，Genmab将抗CD38抗体daratumumab推进至1/2期临床阶段。同年8月，强生以5500万美元预付款拿下了该产品全球独家权利。同一时期，由赛诺菲研发的同靶点产品isatuximab也已进入早期临床。研究显示，靶向CD38的抗体可直接与骨髓瘤细胞表面CD38特异性结合，通过Fc依赖的免疫效应机制、免疫调控作用和直接交联反应等多重机制诱导骨髓瘤细胞死亡，从而实现疾病快速缓解。

来源｜《中国临床药学杂志》

因疗效突出，daratumumab曾先后获得FDA授予治疗MM的快速通道资格、突破性疗法认定、孤儿药资格和优先审评资格，并最终于2015年11月在美国获得加速批准，单药用于MM四线治疗，商品名为Darzalex。对于Darzalex的获批，多发性骨髓瘤研究基金会（MMRF）总裁兼首席执行官Walter Capone曾给予高度肯定：“我们正在迎来骨髓瘤治疗的新时代。”在关键性2期研究MMY2002中，那些接受过包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂在内5种疗法的患者，给予单剂Darzalex治疗后仍然能够取得29.2%的总有效率（ORR）。“Darzalex作为一种不良事件可接受的单一药物显示出显著的疗效。这对于这些过度预治疗的患者尤其重要，因为目前所有主要药物都失败了。”在首次获批的新闻稿中，该产品临床项目负责人Paul Richardson也曾表示。

一路高歌

首次获批后，Darzalex就进入审批快车道，几乎每年都有新适应症获得FDA批准，包括全面进军MM前线治疗，与来那度胺、地塞米松、硼替佐米等传统疗法联合使用，拓展应用至原发性轻链型淀粉样变等。同时，强生也不忘向欧洲、加拿大、中国等全球其它重要市场进军，其中在中国上市时间为2019年10月。由于该药静脉注射耗时长，患者顺应性不佳，强生还与Halozyme公司合作开发了皮下制剂，并于2020年在美国获批。新剂型中的重组人透明质酸酶PH20可以促进药物渗透和吸收，从而将给药时间从几小时缩短至大约3～5分钟。多措并举使得Darzalex上市以来一直保持高速增长（见Darzalex历年销售额图），不仅接替了强生产品线中专利到期后失势的硼替佐米，更是一跃成为该公司销量第二的药品。到2023年，该药全球销售额已逼近100亿美元。考虑到多发性骨髓瘤是一种罕见癌症，全球发病率约为1.78/10万人，市场空间有限却从不缺竞争对手，比如连续三年销售额超百亿美元的来那度胺，来势汹汹的CAR-T、ADC等新分子疗法，未来Darzalex能否持续辉煌，我们拭目以待。

编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com

总第2086期