日本研究人员发现，癌细胞向免疫细胞转移的线粒体以及肿瘤微环境的代谢重编程是逃避免疫的关键策略。针对线粒体转移可帮助提高免疫疗法对无反应患者的疗效。图片来源：Openverse 的 izhongweining
研究人员发现癌症和免疫细胞之间的线粒体转移是免疫逃避的关键机制。
免疫系统对于识别和消灭癌细胞至关重要。癌症免疫疗法通过训练免疫细胞识别和攻击肿瘤来增强这一过程。然而，许多癌症会发展出逃避免疫检测的机制，导致对治疗产生耐药性。了解这种免疫逃避的分子基础对于改进治疗策略至关重要。
肿瘤微环境 (TME)（肿瘤周围的区域）在癌症和免疫细胞之间的相互作用中起着关键作用。癌细胞可以操纵 TME 来抑制肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)，即负责攻击肿瘤的免疫细胞。线粒体通常被称为“细胞的动力源”，它为各种细胞功能产生能量，并在癌细胞和 TIL 的代谢重编程中发挥关键作用。然而，线粒体功能障碍的确切机制及其对 TME 的影响仍不清楚。
癌症线粒体功能障碍的新研究为了填补这一知识空白，由日本冈山大学 Yosuke Togashi 教授领导的研究小组发现了线粒体功能障碍在癌症免疫逃避中的作用的新见解。该团队与冈山大学的 Tatsuya Nishi 和 Tomofumi Watanabe 以及千叶癌症中心研究所的 Hideki Ikeda、Katsushige Kawase 和 Masahito Kawazu 合作，确定线粒体转移是免疫逃避的一个关键机制。这项研究于 2025 年 1 月 22 日在《自然》杂志上在线发表。
Togashi 教授解释道：“我们发现线粒体转移是免疫逃避的关键机制之一。我们的研究为理解肿瘤如何抵抗免疫反应开辟了新的维度，有可能导致开发出更全面、更有针对性的方法来治疗不同的癌症。”
线粒体携带自己的DNA（mtDNA），该 DNA 编码对能量产生和转移至关重要的蛋白质。然而，mtDNA 容易受损，mtDNA 突变可促进肿瘤生长和转移。在这项研究中，研究人员检查了癌症患者的 TIL，发现它们含有与癌细胞相同的 mtDNA 突变。进一步分析表明，这些突变与 TIL 中的线粒体结构异常和功能障碍有关。
研究人员利用荧光标记追踪癌细胞和 T 细胞之间的线粒体移动。他们发现线粒体通过称为隧道纳米管的细胞间直接连接以及通过细胞外囊泡进行转移。一旦进入 T 细胞，癌症衍生的线粒体就会逐渐取代原来的 T 细胞线粒体，导致一种称为“同质性”的状态，即细胞中的所有线粒体 DNA 拷贝都是相同的。
癌细胞如何保护转移的线粒体通常情况下，TIL 中受损的线粒体会通过一种称为线粒体自噬的过程被清除。然而，从癌细胞转移的线粒体似乎可以抵抗这种降解。研究人员发现，抑制线粒体自噬的因子与线粒体一起转移，阻止了线粒体的分解。因此，TIL 会出现线粒体功能障碍，导致细胞分裂减少、代谢变化、氧化应激增加和免疫反应受损。在小鼠模型中，这些功能失调的 TIL 还表现出对免疫检查点抑制剂（一种免疫疗法）的抵抗力。
通过确定线粒体转移是一种新型免疫逃避机制，这项研究为改善癌症治疗开辟了新的可能性。阻断线粒体转移可以增强免疫治疗反应，特别是对于治疗无效的癌症患者。
癌症治疗通常成本高昂且副作用大，尤其是当治疗无效时。通过抑制线粒体转移来提高免疫疗法的成功率可以减轻癌症负担并改善患者的治疗效果。
Togashi 教授总结道：“现有的癌症治疗方法并非普遍有效，迫切需要能够克服耐药机制的新疗法。开发抑制癌细胞和免疫细胞之间线粒体转移的药物可能会增强免疫疗法的疗效，从而为对当前疗法有耐药性的癌症患者提供个性化的治疗选择。”
这一发现为癌症生物学提供了令人兴奋的新见解，并可能为未来更有效的治疗铺平道路。
资金来源：科学研究补助金、挑战性探索性研究、日本学术振兴会研究员补助金、癌症研究与治疗进化项目、创新癌症控制实用研究、进化科学技术核心研究、罕见/难治性疾病实用研究项目、日本医疗研究发展机构肝炎研究计划、颠覆性科学技术的融合导向研究、日本科学技术振兴机构的 ACT-X、国家癌症中心研究与发展基金、千叶县研究补助金、武田科学基金会、内藤基金会、持田纪念基金会、默沙东生命科学基金会、葛兰素史克日本基金会、高松公主癌症研究基金研究补助金、兴和生命科学基金会、加藤纪念生物科学基金会、稻盛基金会、安斯泰来代谢紊乱研究基金会、铃研纪念基金会、SGH 基金会、住友基金会基础科学研究项目补助金、泰尔茂生命科学基金会、中外制药创新药物发现科学基金会、小野制药肿瘤学、免疫学和神经病学基金会、小林癌症研究基金会、Taiju Life 社会福利基金会、由 T. Togawa 捐赠设立的 2023 年医疗创新研究基金。
测序和生物信息学分析是在包括 NVIDIA （英伟达）提供的硬件在内的机构计算资源上进行的。
参考文献：《肿瘤微环境中通过线粒体转移实现免疫逃避》，作者：Hideki Ikeda、Katsushige Kawase、Tatsuya Nishi、Tomofumi Watanabe、Keizo Takenaga、Takashi Inozume、Takamasa Ishino、Sho Aki、Jason Lin、Shusuke Kawashima、Joji Nagasaki、Youki Ueda、Shinichiro Suzuki、Hideki Makinoshima、Makiko Itami、Yuki Nakamura、Yasutoshi Tatsumi、Yusuke Suenaga、Takao Morinaga、Akiko Honobe-Tabuchi、Takehiro Ohnuma、Tatsuyoshi Kawamura、Yoshiyasu Umeda、Yasuhiro Nakamura、Yukiko Kiniwa、Eiki Ichihara、Hidetoshi Hayashi、Jun-ichiro Ikeda、Toyoyuki Hanazawa、Shinichi Toyooka、Hiroyuki Mano、Takuji Suzuki、Tsuyoshi Osawa、Masahito Kawazu 和 Yosuke Togashi，2025 年 1 月 22 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08439-0
来源：日本冈山大学
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